Resturile de virusuri antice constituie 40% din genomul nostru. Ei ar putea declanșa degenerarea creierului.

În 2008, neurovirologul Renée Douville a observat ceva ciudat în creier a persoanelor care au murit din cauza tulburării de mișcare ALS: proteine ​​de virus.

Dar acești oameni nu au prins niciun virus cunoscut.

În schimb, genele antice originale din viruși și încă pândesc în cromozomii acestor pacienți, s -au trezit și au început să scoată proteine ​​virale.

Genomii noștri sunt plini de resturi de viruși pierduți de mult, descendenții infecțiilor virale adesea de acum milioane de ani în urmă. Majoritatea acestor o dată-străină ADN BIT -urile sunt un tip numit retrotransposoni; Ei reprezintă mai mult de 40 la sută din genomul uman.

Genomii noștri sunt plini de ADN din infecții virale antice cunoscute sub numele de gene de sărituri. Majoritatea acestora sunt retrotranspozoni, care se copiază prin intermediul ARN intermediari; O porțiune mai mică sunt transpozoni ADN tăiați și past.

Mulți retrotranspozoni par a fi inofensivi, de cele mai multe ori. Dar Douville și alții urmăresc posibilitatea ca unii retrotranspozoni răniți să facă daune grave: să degradeze celulele nervoase și să incendieze inflamația și pot sta la baza unor cazuri de Boala Alzheimer și ALS (scleroză laterală amiotrofică sau boala Lou Gehrig).

Teoria care leagă retrotransponii de bolile neurodegenerative – afecțiuni în care celulele nervoase scad sau mor – este în continuare în curs de dezvoltare; Chiar și susținătorii săi, deși sunt optimiști, sunt precauți. „Nu este încă viziunea consensului”, spune Josh Dubnau, neurobiolog la Școala Renașterii de Medicină de la Stony Brook University din New York. Iar retrotransponii nu pot explica toate cazurile de neurodegenerare.

Înrudite: Cea mai bună hartă a genomului uman aruncă lumină asupra „genelor de sărituri”, „ADN-ul gunoi” și multe altele

Cu toate acestea, dovezi se construiesc că ar putea sta la baza unor cazuri. Acum, după mai bine de un deceniu de studiere a acestei posibilități în țesutul creierului uman, muștele fructelor și șoarecii, cercetătorii își pun ideile la testul final: studiile clinice la persoanele cu ALS, Alzheimer și afecțiunile conexe. Aceste studii, care împrumută medicamente antiretrovirale din farmacopeia HIV, au dat rezultate preliminare, dar promițătoare.

Între timp, oamenii de știință încă explorează modul în care o abordare virală devine o boală plină de suflare, un proces care poate fi marcat de ceea ce Dubnau și alții numesc un “Furtuna retrotranspozonă.

Genele care sară

Un retrotransposon este un fel de „genă sărituri”. Aceste bucăți de ADN se pot (sau odată) să se deplaseze în genom, fie copiindu -se, fie îndepărtându -se dintr -un singur loc, apoi lipindu -se într -un loc nou. Retrotranspozonii sunt copieri și pasageri.

Mulți retrotranspozoni sunt însoțitori vechi: Unii predau evoluția Homo sapiens Sau chiar despărțirea dintre plante și animale, spune Dubnau. Predecesorii lor ar fi putut alterna între călăritul de -a lungul cusutului într -un cromozom gazdă și existent în afara acestuia, sugerează el.

Unii retrotranspozoni, după tot acest timp, își păstrează capacitatea de a urca în jurul ADN -ului uman. Pentru a face acest lucru, ei se copiază cu transcriptaza inversă a enzimei, care este folosită și de unii viruși precum HIV pentru a copia secvențele ARN în ADN. Odată ce sunt copiate, virușii rămași pot apărea în noi locații pe cromozomi.

Dacă este îngrozitor să te gândești la un genom plin de gene retrovirale, unii capabili să sară în jurul genomului, nu te frământa, spune Douville, acum la Universitatea din Manitoba din Winnipeg. În mod remarcabil, unii retrotranspozoni au luat locuri de muncă utile, ajutând organismul cu sarcini precum Menținerea celulelor stem și dezvoltarea embrionului și a sistemului nervos.

Și mulți retrotranspozoni sunt latente sau rupte, iar celula are mijloace pentru a le menține (mai ales) liniștite. O tehnică este de a le stopa în regiunile ADN care sunt înfășurate atât de strânse, încât mașinile moleculare necesare pentru a copia genele nu se pot apropia de ele.

În esență, celula îi împinge într -un dulap și trântește ușa închisă.

Dar se construiește dovezi că pe măsură ce oamenii îmbătrânesc, ușa dulapului se poate deschide, lăsând retrotranspozonii să se vărsă. Exact ceea ce fac atunci nu este sigur. Unii oameni de știință consideră că nu este atât de mult încât sar și mută ADN -ul, ci că ARN -urile și proteinele lor viralice pot înșuruba activități celulare normale.

„Cred că ceea ce conduce de fapt toxicitatea atunci când transpozonii sunt activați este că fac toți acești factori care arată ca un virus al celulei”, spune Bess Frost, neurobiolog la Brown University din Providence, Rhode Island. Celula reacționează, destul de rezonabil, cu defensivă inflamaţiecare este în mod obișnuit asociat cu neurodegenerare.

Retrotranspozonii par să facă echipă cu proteine ​​necinstite legate clasic de neurodegenerare, dăunând sau ucigând celule nervoase și poate chiar declanșarea bolii în primul rând.

Realizarea conexiunii ALS

Oamenii de știință au bănuit de mult timp o legătură între viruși și ALS, ceea ce provoacă degenerarea neuronilor motori care controlează mișcarea. Dar conexiunea, când a fost găsită în sfârșit, nu a fost doar ceea ce a prezis cineva.

La începutul anilor 2000, oamenii de știință au raportat că unele persoane cu ALS au avut enzima virală inversă transcriptază în sângele lor și, mai rar, Lichid spinal. Unii aveau la fel de multă transcriptază inversă ca o persoană cu un HIV infecţie.

Dar la vremea respectivă, spune Dubnau, „Nimeni nu a putut găsi un virus”.

În cele din urmă, Douville și colegii au descoperit dovezi pentru unul dintre acei viruși rămași, a un fel de retrotransposon numit Herv-Kîn creierul unor oameni care muriseră de ALS. De acolo, oamenii de știință au început să construiască un caz care leagă genele de sărituri de ALS la oameni, animale de laborator și celule în vase. O echipă a raportat în 2017 că numeroase gene de sărituri fusese activat În creierul anumitor persoane cu ALS.

Colegii lui Douville au documentat, de asemenea, daunele cauzate de HERV-K: Când au pus o genă de la retrotransposon la șoareci, animalele ‘ Proiecțiile celulelor nervoase s -au zguduit și au prezentat simptome asemănătoare cu ALS.

Pe măsură ce oamenii de știință s-au apropiat de ceea ce s-ar putea trezi HERV-K, a apărut o proteină familiară. Numit TDP-43, acesta fusese deja legat de ALS. Dar chiar înainte de aceasta, s -a dovedit a fi implicat în răspunsurile celulelor la HIV retrovirus.

Oamenii de știință au descoperit în anii 90 că TDP-43 funcționează în nucleul celulei, unde împiedică activarea genelor HIV. De asemenea, reglementează genele umane acolo. Dar în neuronii persoanelor cu ALS sau o afecțiune aferentă, demența frontotemporală (FTD), TDP-43 pleacă de la nucleu și continuă să formeze aglomerații anormale în citoplasmă. Globurile au fost asociate cu o serie de afecțiuni neurodegenerative și se pot răspândi de la celulă la celulă. Și când TDP-43 renunță la nucleu, creează și un decalaj în reglarea genelor, aruncând nivelurile de activitate ale multor gene.

TDP-43 Gone Bad este suficient pentru a provoca neurodegenerare, dar studiile indică faptul că dezertarea rolului său nuclear poate trezi și retrotranspozoni. Când TDP-43 părăsește nucleul, ADN-ul strâns înfășurat lângă anumite retrotranspozoni începe să se dezlipească și să se dezvăluiea dezvăluit un studiu asupra celulelor din creierul persoanelor care au murit din cauza ALS sau FTD. Și cercetătorii au văzut că în celulele cultivate, această pierdere a TDP-43 a eliberat anumite retrotranspozoni de restricțiile lor. Ușa dulapului era acum Ajar, cu alte cuvinte, permițând retrotranspozitelor să sară afară și în jur.

Între timp, Dubnau și colaboratorii, se uitau la date despre TDP-43 și genele pe care le controlează la șobolani, șoareci și oameni. Ei au descoperit că TDP-43 se poate lipi în mod natural de ARN-urile unei varietăți de gene sărituri, ceea ce sugerează o modalitate prin care TPD-43 normală ar putea continua să le correze, chiar dacă au reușit să fie copiate în ARN. Această interacțiune a fost modificat la persoane cu FTD și la rozătoare cu cantități anormal de mari sau mici de TDP-43-foarte mult ca și cum TDP-43 nu ar mai putea controla genele de sărituri.

Grupul Dubnau s -a transformat și în muște de fructe. Ambele bătrânețe iar gena TDP-43 umană a provocat retrotranspozoni în creierul zburător la se strecura din dulapul cromozomialinducerea celulelor creierului la Omoară -i pe vecinii și determinând neurodegenerarea, grupul a raportat într-o serie de lucrări din 2013 până în 2023. Mai mult, activarea anumitor retrotranspozoni a determinat, de asemenea, TDP-43 să se aglomereze în afara nucleului, Crearea unui ciclu vicios prin care TDP-43 și retrotranspozonii se consolidează reciproc comportamentele anormale. Pe lângă un anumit punct, spune Dubnau, „Doar decolează”.

Pe baza sumei tuturor acestor constatări, Dubnau sugerează un mod posibil ca ALS să se dezvolte: în mod normal, TDP-43 în nucleu ajută la reprimarea retrotranspozonilor. Dar dacă îmbătrânirea sau o altă perturbare face ca TDP-43 să se decrească, acei retrotranspozoni silențioși odată izbucnesc la viață, producând ARN-uri și proteine ​​asemănătoare cu virusul. În timp ce retrotransponii ar putea induce bolile pe cont propriu, sărind în noi locații ADN sau stimulând inflamația, acestea acționează și pe TDP-43. Acestea forțează mai mult TDP-43 să părăsească nucleul și să se aglomereze în citoplasmă, provocând neurodegenerare suplimentară care se răspândește la celulele vecine.

Aceasta nu este cauza tuturor tipurilor de ALScare este o tulburare complexă cu multe declanșatoare posibile. Dar într -un studiu din 2019 asupra probelor de creier postmortem, Dubnau și colegii săi au descoperit că aproximativ una din cinci persoane cu ALS au avut Niveluri ridicate de activare retrotransposon și disfuncție TDP-43.

O legătură cu Tau și Alzheimer

Pe măsură ce povestea ALS se dezvolta, alți oameni de știință urmăreau o legătură între retrotransponi și o altă proteină toxică în neurodegenerare: proteina tau, care se răsucește în încurcături nelegiuite în celulele creierului persoanelor cu boala Alzheimer. Acesta afectează retrotransponii, deoarece, la fel ca TDP-43, joacă un rol în păstrarea liniștită a retrotranspozanților, spune Frost.

Această întreținere este un efect în aval al asocierii Tau cu scheletul interior al celulei. Acest schelet este legat fizic de structura scheletică a nucleului, care la rândul său ancorează ADN-ul strâns rănit care tace retrotranspozonii. Când Tau merge prost, Schimbă structura din scheletul principal al celulei, făcându -l mai rigid. Frost și colegii săi au descoperit că acest lucru Defectul structural se propagă Până la scheletul nuclear și cromozomii, la fel ca întărirea șuvițelor pe o parte a unei plasă, ar putea schimba forma celeilalte părți.

Acest efect structural poate debloca bucățile de cromozom strânse în muștele de fructe, care dăunează neuronilor lorFrost a raportat în 2014. Până în 2018, a arătat că problemele tau Genele de sărituri dezlănțuite în muște.

„Sead în mod legitim”, spune ea, trecând de la locațiile lor cromozomiale originale la altele din celulele creierului zborului. Iar genele de sărituri au contribuit la moartea celulelor nervoase.

Frost și colegii săi au studiat, de asemenea, mamifere – șoareci – iar în 2022 au raportat că retrotransponii au fost, de asemenea, activați la șoareci cu tau disfuncțional.

Între timp, Frost și alții au examinat celulele creierului de la oameni care au murit din cauza unor boli legate de tau, precum Alzheimer, care, de asemenea a dezvăluit retrotranspozoni activați.

Această trezire a retrotranspozonilor pare să se întâmple la începutul bolii, potrivit activității unei alte echipe publicate în 2022. În probe de sânge de la oameni în drum spre dezvoltarea bolii Alzheimer, copierea genelor retrotranspozonice în ARN -uri, creând o „furtună retrotranspozonă”. Chiar înainte ca simptomele lor să devină suficient de rele pentru a fi etichetat Alzheimer.

O tactică din tratamentul cu HIV

Acest corp din ce în ce mai mare de dovezi sugerează că reactivarea retrotranspozonilor din ce în ce mai mult, fie prin intermediul tau disfuncțional sau TDP-43, poate crea ravagii. Un potențial tratament îmi vine rapid în minte: întrucât aceste retrotranspozoni seamănă foarte mult cu virușii, oamenii de știință motivează că medicamentele antivirale ar putea ajuta.

Cu ușurință, medicii au deja medicamente pe care Stymie Retroviruss: milioane de oameni Luați medicamente antiretrovirale pentru a menține HIV sub control sau pentru a împiedica să obțină un punct de vedere în celulele lor.

Într -adevăr, studii multiple de -a lungul mai multor ani au investigat medicamente din Cartea de joacă pentru tratament HIV care blochează enzima transcriptază inversă. Iar în celule, muște și șoareci medicamentele au format activitatea retrotranspozonă și neurodegenerarea.

Aceste medicamente sunt bine înțelese și în general sigure și sunt deja în studii pentru boala neurodegenerativă. De exemplu, cercetătorii au testat siguranța unui curs antiretroviral de 24 de săptămâni la 40 de persoane cu ALS. Nu numai că majoritatea oamenilor au finalizat în siguranță procesul, dar nivelurile de HERV-K în sângele lor au scăzut și păreau să aibă un întârziere în progresie Dintre simptomele ALS, au raportat cercetătorii în 2019.

Frost a publicat recent rezultatele unui mic studiu în care 12 persoane cu boala Alzheimer timpurie au luat un inhibitor de transcriptază inversă timp de 24 de săptămâni. Scopul ei principal a fost să stabilească dacă tratamentul a fost în siguranță, Și a fost – dar cercetătorii au observat, de asemenea, o scădere a semnelor de inflamație în lichidul spinal al participanților.

Atât Dubnau, cât și Frost se ocupă de Consiliul consultativ științific pentru Transposon Therapeutics, care a testat propriul inhibitor al transcriptazei inversă în 42 de persoane cu ALS și/sau ftd. Compania spune că medicamentul a fost tolerabil și a dat semne de mai puțin neurodegenerare și inflamație, plus o întârziere a agravării inevitabile a simptomelor. Compania planifică un proces mai mare; De asemenea, intenționează să-și testeze medicamentul la persoanele cu ALS, Alzheimer și o boală conexă pe bază de tau, paralizie supranucleară progresivă.

Nici Frost, nici Dubnau, care împreună a rezumat recent domeniul pentru Revizuirea anuală a neuroștiințeiconsideră că numai medicamentele antiretrovirale sunt soluția pentru Alzheimer sau ALS. După cum remarcă Douville, medicamentele au fost concepute pentru a acționa doar pe enzime țintă specifice-nu vor face nimic pentru alte gene retrotranspozone, ARN-uri sau proteine, care ar putea stimula și inflamația care dăunează nervilor.

Între timp, oamenii de știință se uită dincolo de ALS și Alzheimer, în timp ce se acumulează dovezi că retrotranspozonii pot contribui la alte afecțiuni neurodegenerative și inflamatoriicum ar fi boala Parkinson și scleroza multiplă.

„Este într -adevăr să ridice viteza”, spune Frost.

Acest articol a apărut inițial în Revista cunoscutăo publicație nonprofit dedicată pentru ca cunoștințele științifice să fie accesibile tuturor. Înscrieți -vă la buletinul informativ al revistei cunoscute.