Oamenii de știință au creat o mega-bază de date care dezvăluie modul în care jumătate de milion de mutații diferite ale ADN-ului generează erori în proteinele umane. Cercetătorii speră că baza de date va fi folosită pentru a dezvolta noi medicamente personalizate care inversează direct efectele mutațiilor.
Genomul uman poartă instrucțiuni pentru cel puțin 20.000 de proteinecare sunt esențiale pentru aproape toate procesele fiziologice. Fiecare bloc de construcție al unei proteine - numit aminoacid – este cheia funcției sale și, prin urmare, schimbarea aminoacizilor poate rupe o proteină. Mutații „Missense” – modificări în a ADN secvență care schimbă un aminoacid cu altul — în aproape 5.000 de proteine umane sunt cunoscute că cauzează boli genetice, cum ar fi boala Huntington şi fibroza chistica.
Cu toate acestea, în multe cazuri, nu este complet clar modul în care aceste mutații afectează structura și funcția proteinelor și, prin urmare, provoacă boli. Fără această înțelegere, este dificil să se dezvolte tratamente țintite pentru tulburările genetice fără a modifica genomul în sine, potrivit autorilor unui nou studiu publicat pe 8 ianuarie în jurnal. Natură.
„În funcție de ceea ce se întâmplă cu proteina, dacă ar fi să proiectați un medicament pentru a încerca să remediați boala, atunci abordarea ar fi complet diferită, în funcție de mutația individuală pe care o luați în considerare.” Antoni Beltranautorul principal al studiului și cercetător postdoctoral la Centrul de Reglementare Genomică din Spania, a declarat pentru Live Science.
Pentru a aborda această problemă, Beltran și colegii au creat o bază de date enormă care cataloghează efectul a peste 500.000 de mutații missense asupra stabilității a 522 de „domenii” de proteine, adică regiunile proteinelor care sunt cheia funcției lor. Ei numesc baza de date „domainome” uman și au construit-o prin declanșarea sistematică a mutațiilor proteinelor în laborator. Apoi au transferat mutanții în celule de drojdie și au monitorizat efectele.
În noul studiu, echipa a analizat în special 621 de mutații missense din baza de date despre care se știa deja că provoacă boli la oameni. Ei au descoperit că 60% dintre aceste mutații au făcut proteinele afectate mai puțin stabile. Proteinele instabile sunt este mai probabil să se plieze greșit sau să se denatureze; ca origami, proteinele trebuie pliate într-un mod special pentru a ajunge la forma dorită. Proteinele pliate greșit se pot acumula în celule, potențial provocând daune sau pur și simplu fi degradat de către organism, lăsând celulele incapabile să funcționeze.
De exemplu, forma moștenită a cataractei – o boală oculară care întunecă cristalinul ochi — este declanșată de mutații ale genelor pt beta-cristalina proteine, care mențin în mod normal transparența lentilei. În noul studiu, Beltran și colegii săi au descoperit că 72% dintre aceste mutații destabilizază proteinele cristaline, crescând șansele ca acestea să se aglomereze și să formeze zone tulburi în cristalin.
În loc să provoace instabilitate, unele mutații missense au dus la diferite modificări ale proteinelor. De exemplu, unele dintre mutațiile din spate sindromul Retto tulburare de neurodezvoltare rară, previne o proteină specifică de la legarea de ADN. Acest proces ar permite în mod normal proteinei să activeze și să dezactiveze genele în creierdar în sindrom, acest lucru merge prost.
Deși este prima și cea mai mare bază de date de acest gen, până acum, ea acoperă doar 2,5% din proteinele umane cunoscute, așa că este nevoie de mai multă muncă pentru extinderea acesteia, a recunoscut Beltran. De asemenea, vor fi necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă efectele observate în domenii izolate apar și în proteinele de dimensiune completă.
Scopul final al echipei este de a construi o bază de date care să fie utilă pentru a prezice efectul oricărei mutații asupra stabilității proteinelor, a spus Beltran. Un astfel de instrument le-ar putea permite teoretic oamenilor de știință să dezvolte medicamente mai bune pentru bolile genetice care vizează defecțiunile proteinelor care conduc condițiile.
Comentarii recente