Medicine Nobel merge la un mod necunoscut anterior de a controla genele
MicroARN-urile controlează activitatea multor gene cheie, dar erau necunoscute înainte de 1993.
O serie de viermi rotunzi C. elegans, cu unii neuroni în cap strălucind în verde. Credit: HeitiPaves
Luni, Comitetul Nobel a anunțat că doi cercetători americani, Victor Ambros și Gary Ruvkun, vor face acest lucru primesc premiul la Fiziologie sau Medicină pentru descoperirea unui mecanism necunoscut anterior de control al activității genelor. Ei au descoperit primul dintre ceea ce se știe acum a fi o colecție mare de MicroARN, ARN-uri scurte (21-23 de baze) care se leagă și modifică comportamentul ARN-urilor care codifică proteine. Deși au fost descoperite pentru prima dată într-un vierme rotuș, de atunci s-a descoperit că joacă roluri cheie în dezvoltarea vieții cele mai complexe.
Povestea din spatele descoperirii este tipică pentru multe dintre progresele din științele biologice: genetica ajută la identificarea unei gene importantă pentru dezvoltarea unei specii, iar apoi conservarea evolutivă dezvăluie semnificația sa larg răspândită.
În vierme
Ambros și Ruvkun au început pe calea descoperirii în timp ce stau doctoranzi în laboratorul fostului laureat al Nobelului Robert Horvitz, care a câștigat pentru rolul său în dezvoltarea viermilor rotunzi. C. elegans ca organism genetic experimental. Ca parte a ecranelor genetice timpurii, oamenii au identificat o varietate de mutații care au cauzat probleme de dezvoltare pentru linii specifice de celule. Aceste lin mutatii incluse lin-4pe care Ambros o caracteriza. Îi lipseau o serie de tipuri de celule specializate, precum și structurile fizice care depindeau de ele.
Ruvkun lucra la lin-14. Proteina codificată de această genă este în mod normal activă la începutul dezvoltării, dar mutațiile care i-au permis să persistă până la etapele ulterioare fac ca tipurile de celule embrionare timpurii să continue să se dezvolte. Pe măsură ce au trecut la posturi de facultate, Ambros și Ruvkun au făcut amândoi câteva descoperiri cheie despre sistem. Ambros a demonstrat asta lin-4 acţionează pentru a bloca activitatea de lin-14în timp ce Ruvkun a constatat că reglementarea a avut loc după lin-14 gena a produs un ARN mesager matur. (O mulțime de reglare a genelor se concentrează pe determinarea dacă un ARN mesager este produs sau nu în primul rând.) Unele dintre mutațiile care au modificat activitatea lin-14 s-a dovedit a fi într-o parte a ARN-ului care nu codifică o proteină (regiunea 3’ netradusă).
Cheia descoperirii a avut loc în laboratorul lui Ambros, care a restrâns ADN-ul pe care îl conținea lin-4 la o regiune mică de ADN care nu părea să includă gene care codifică proteine. În cele din urmă, el a reușit să demonstreze că zona în care se afla gena a codificat două ARN-uri extrem de scurte: unul lung de 61 de baze și unul care era doar un subset de 22 de baze al celui mai lung. În acel moment, Ambros și Ruvkun au schimbat secvențele genelor lor și ambii au recunoscut că lin-4 ARN-ul s-ar putea perechi de baze cu porțiunea lin-14 ARN care a fost esențial pentru reglarea sa.
Și acolo au rămas lucrurile pentru cea mai mare parte a unui deceniu. Cu doar un exemplu de microARN dintr-o singură specie care a fost remarcabil pentru o serie de ciudățenii de dezvoltare, a existat puține indicii că microARN-urile ar fi un fenomen biologic semnificativ. Dar Ruvkun ajunsese să caracterizeze o genă numită lasa-7 (lasa înseamnă letal – animalele mor atunci când ouăle se acumulează și explodează prin partea animalului) care s-a dovedit a fi, de asemenea, un microARN.
În mod critic, secvențe legate de lasa-7 apar într-o gamă largă de animale, inclusiv alte organisme experimentale, cum ar fi peștele-zebră și muștele de fructe, dar și rude mai îndepărtate, cum ar fi moluștele și oamenii.
Și peste tot în altă parte
Cu semnificația lor stabilită, caracterizarea biochimică a microARN-urilor a identificat modul în care funcționează sistemul. Forma mai lungă a ARN-ului produsă dintr-o genă microARN acționează ca un precursor. Este capabil să se plieze și să se împerecheze cu el însuși, formând o structură numită ac de păr. O enzimă numită Dicer îl scindează, formând microARN mai scurt și matur, care este capabil să se împerecheze cu ARN-ul mesager. Aceste microARN mature recrutează un complex de proteine la ARN-ul mesager, care fie determină digerarea ARN-ului, fie împiedică transpunerea lor în proteine.
Pe baza structurii stereotipe în ac de păr, cercetătorii au scanat genomul și au găsit peste 38.000 de precursori probabili; aproape 50.000 de microARN maturi au fost descoperite prin secvențierea întregului ARN găsit în celulele dintr-o varietate de specii. Deși se găsesc pe scară largă la animale, au fost descoperite și în plante, ceea ce crește posibilitatea ca acestea să existe într-un organism ancestral unicelular.
În timp ce unele gene microARN, inclusiv lin-4 şi lasa-7au fenotipuri dramatice atunci când sunt mutante, multe au efecte slabe sau confuze. Acest lucru se datorează probabil în parte faptului că un singur microARN se poate lega și regla o varietate de gene și, prin urmare, poate avea un amestec de efecte atunci când este mutat. În alte cazuri, mai multe microARN diferite se pot lega de același ARN mesager, creând o redundanță care face ca pierderea unui singur microARN dificil de detectat.
Cu toate acestea, există o mulțime de dovezi că, în mod colectiv, sunt esențiale pentru dezvoltarea normală a multor organisme și țesuturi. Eliminarea genei care codifică proteina Dicer, care este necesară pentru formarea microARN-urilor maturi, provoacă letalitatea embrionară timpurie. Knockout-urile genei în anumite tipuri de celule cauzează o varietate de defecte. De exemplu, celulele B nu se maturizează niciodată dacă Dicer se pierde în acea linie celulară, iar un knockout în celulele nervoase cauzează microcefalie și limitează ramificarea conexiunilor între neuroni, ceea ce duce animalele să moară la scurt timp după naștere.
Acesta fiind premiul pentru Medicină, Comitetul Nobel citează, de asemenea, o serie de boli genetice umane care sunt cauzate de mutații ale genelor microARN.
În general, premiul evidențiază cât de complexă este viața la nivel celular. Există un număr destul de mare de gene care trebuie făcute de fiecare celulă pur și simplu pentru a le permite supraviețuirea. Dar, în ceea ce privește restul, ele există încorporate în rețele de reglementare complexe care interacționează pentru a se asigura că proteinele sunt produse numai acolo unde și atunci când sunt necesare și adesea degradate dacă sunt produse oricum. Și din când în când, cercetările fundamentale într-o specie ciudată încă ne spun lucruri neașteptate despre acele rețele.
John este editorul științific al Ars Technica. Are o licență în arte în biochimie de la Universitatea Columbia și un doctorat. în biologie moleculară și celulară de la Universitatea din California, Berkeley. Când este separat fizic de tastatură, el tinde să caute o bicicletă sau o locație pitorească pentru a comunica cu bocancii de drumeție.
-
1. Adolescentul realizează prima „renaștere” NES Tetris, dovedește că jocul fără sfârșit este posibil
-
2. Rapoarte: China a piratat Verizon și AT&T, este posibil să fi accesat sistemele de interceptare telefonică din SUA
-
3. Televizoarele inteligente sunt ca „un cal troian digital” în casele oamenilor
-
4. Artistul face apel la refuzul drepturilor de autor pentru lucrările premiate generate de IA
-
5. Uraganul Milton devine a doua cea mai rapidă furtună care a ajuns la categoria 5
Comentarii recente