„Medicina avea nevoie de o alternativă”: modul în care „șoptătorul fagilor” își propune să înlocuiască antibioticele cu viruși

The primele antibiotice au făcut vindecabile infecțiile odată mortale, iar dezvoltatorii lor timpurii au fost lăudat cu un Nobel. Dar aceste medicamente miraculoase și-au dezvăluit curând călcâiul lui Ahile: atunci când antibioticele sunt suprautilizate, ele devin mai puțin eficiente pe măsură ce bacteriile sunt concepute să le omoare. evoluează pentru a avea strategii de evadare. Acest defect i-a determinat pe oamenii de știință să caute soluții alternative.

O alternativă la antibiotice este terapia cu fagi, care folosește virușii pentru a ataca celulele bacteriene. Conceput acum peste un secolterapia cu fagi a căzut la marginea drumului pe măsură ce antibioticele au devenit proeminente, dar recent, domeniul a cunoscut o renaștere. In „Medicina vie: cum a fost aproape pierdută un leac salvator – și de ce ne va salva atunci când antibioticele eșuează” (St. Martin’s Press, 2024), jurnalist științific Lina Zeldovich relatează istoria complexă a terapiei cu fagi și a susținătorilor săi, subliniind totodată modul în care tratamentul ar putea salva umanitatea în viitor.

Înrudit: „Superbacterii” periculoase reprezintă o amenințare din ce în ce mai mare, iar antibioticele nu le pot opri creșterea. Ce poate?

Şoptătorul fagilor

Biswajit Biswas a tras o seringă plină cu fagi și a injectat-o ​​în șoarecii săi de laborator, unul după altul. Șoarecii nu erau bolnavi, așa că el nu folosea fagii ca medicament. El a vrut doar să știe cât timp vor persista fagii în interiorul șoarecilor – un experiment similar cu ce anume [Giorgi] Eliava și [Félix] d’Hérelle a făcut odată să înțeleagă cât de departe ar putea călători fagii în corpurile rozătoarelor. În aproximativ o zi, Biswas ar testa sângele șoarecilor pentru a vedea dacă fagii încă plutesc în interiorul lor. În mod obișnuit, majoritatea fagilor ar fi dispărut pentru că au fost rapid filtrați de ficat și splină, dar uneori a rămas o mică fracțiune. Biswas ar recolta supraviețuitorii, i-ar crește – și i-ar injecta din nou în șoareci.

Biswas lucra la acest proiect neconvențional la mijlocul anilor 1990, în laboratorul de Carl Merrilun om de știință NIH și un pasionat de fagi timpurii care se juca cu ideea de a le folosi pentru a trata boli. Șoarecii lor făceau analize de sânge exact în același timp [Alexander] Sandro [Sulakvelidze] şi [Glenn] Morris aveau primele conversații cu fagi și își puneau împreună VRE[[enterococ rezistent la vancomicină]propuneri. Din punct de vedere geografic, cele două echipe nu erau departe una de cealaltă. Ambele erau situate în Maryland. Ambii au înțeles fagii ca agenți medicinali, ceea ce restul domeniului medical i-a considerat fără sens.

Merril, însă, a abordat problema dintr-un unghi diferit. În loc să trateze șoarecii bolnavi cu fagi, el a vrut să știe cât de mult ar putea supraviețui medicamentele vii în interiorul unei creaturi. La oameni și animale, ficatul, splina și sistemul imunitar abordează invadatorii străini și îi filtrează rapid. Merril a vrut să știe cât timp pot persista fagii înainte de a fi înghițiți de mecanismele naturale de apărare ale organismului. De asemenea, a vrut să știe dacă fagii ar putea evolua pentru a evita să fie devorați. Alegând manual fagii supraviețuitori și reinjectându-i din nou, Biswas și Merril sperau să găsească răspunsuri.

„A fost un proces de selecție”, explică Biswas. „Făceam fagi și îi injectam intravenos și intraperitoneal la șoareci, iar a doua zi, după treisprezece sau optsprezece ore, le-am sângera pe șoareci și le-am luat acei fagi și le-am crescut din nou – pasaj după pasaj.” A fost o metodă asemănătoare cu ceea ce d’Hérelle a subliniat în cartea sa „The Bacteriophage and the Phenomen of Recovery”, pe care Eliava a tradus-o.

Originar din India, Biswas a urmat tradiția familiei sale și a obținut o diplomă în medicină veterinară. Lucrând în creșterea animalelor la mijlocul anilor 1980, el a urmărit cu îngrijorare crescândă utilizarea în creștere a antibioticelor – atât pentru a lupta împotriva infecțiilor, cât și pentru a îngrășa animalele. În timp ce căuta posibile alternative, a dat peste o literatură științifică interesantă care datează de la începutul secolului al XX-lea, când experimentele de succes cu fagi ale lui d’Hérelle i-au determinat pe medici să le folosească mai întâi pentru a trata boli.

Între 1930 și 1935, ofițerul medical britanic locotenent-colonelul J. Morison, care s-a inspirat din munca lui d’Hérelle, a folosit fagi în timpul epidemilor de holeră din India, pentru tratament și prevenire. În 1932, el a raportat puține decese legate de holeră în regiunea Naogaon tratată cu fagi, în comparație cu 474 de decese în regiunea Habiganj care au refuzat să folosească tratamentul.

Înrudit: 10 dintre cele mai mortale superbacterii de care oamenii de știință sunt îngrijorați

„Am citit o lucrare în care britanicii au folosit de fapt bacteriofage din râul Gange pentru a trata holera”, spune Biswas. „Au inoculat o fântână de apă într-un sat, iar asta a redus incidența holerei”.

Ca medic veterinar în India, Biswas nu avea o modalitate de a experimenta cu fagi. Dar apoi, la fel ca Sandro, a venit în Statele Unite în anii 1990 pentru a lucra la doctoratul. A aterizat în același loc cu Sandro, Universitatea din Maryland. Acolo, și-a găsit un aliat în Merril, care era la fel de fascinat de mâncătorii de bacterii. În calitate de om de știință NIH, Merril a văzut cum antibioticele își pierdeau puterea și știa că medicamentul avea nevoie de o alternativă. „Când mi-am început cariera în anii 1970, credeam că antibioticele mergeau bine. Până în anii 1990, era clar că vom avea o problemă. Am crezut că fagii merită încercați”.

Merril devenise interesat de bacteriofagi după ce a urmat un curs de vară la Cold Spring Harbor în anii 1970. Cursul sa concentrat pe biologia de bază a fagilor, dar pentru Merril a lăsat două mari întrebări fără răspuns.

„De ce nu le folosim pentru tratarea bolilor infecțioase?” întrebă Merril profesorul său. Bărbatul i-a spus să meargă să citească „Arrowsmith” de Sinclair Lewis – chiar cartea care l-a entuziasmat pe d’Hérelle în primăvara anului 1925, cu puţin timp înainte să vindece atât de spectaculos ciuma în Egipt. Intenția profesorului a fost să-i arate lui Merril de ce fagii au devenit discreditați, dar nu asta a găsit. De fapt, Merril și-a dat seama că, probabil, profesorul său a răsfoit cartea, dacă a citit-o deloc. „Nu a citit „Arrowsmith”, pentru că, dacă l-ai citit cu adevărat cu atenție, nu este o acuzare a fagului”, spune Merril. „Este o acuzare a ființelor umane și a lăcomiei lor și a folosirii greșite a lucrurilor”.

Cealaltă mare întrebare a lui Merril a fost despre ce se întâmplă cu fagii odată ce intră în corpul uman – în special, sistemul circulator. Are sistemul imunitar le distruge? Cât de repede? Pot unii să persiste? Din experimentele inițiale cu injectarea fagilor la șoareci, el a descoperit că, chiar înainte ca celulele sistemului imunitar să înghită bacteriofagii ca organisme străine, ficatul și splina le-au filtrat. „Următoarea mea întrebare a fost, putem găsi o tulpină de fagi care să nu fie absorbită de ficat?” îşi aminteşte el. „O astfel de tulpină ar fi mai eficientă”.

Merril s-a întâmplat să facă parte dintr-un comitet care a supravegheat cercetarea doctorală a lui Biswas și, într-o zi, au început să vorbească. „I-am spus că am folosit fagi înainte în studiile mele postuniversitare pentru a face o bibliotecă de fagi în principal pentru munca de biologie moleculară”, își amintește Biswas. Merril era interesat. „Aș dori să încerc să folosesc bacteriofagi pentru a depăși problemele de rezistență la antibiotice”, i-a spus el lui Biswas. — Vrei să lucrezi în laboratorul meu? Biswas era intrigat. „Am spus: „Este o idee interesantă. Pot lucra în acest domeniu”.

Pentru o vreme, după ce s-a alăturat laboratorului lui Merril, zilele lui Biswas se învârteau în jurul injectării șoarecilor cu fagi împotriva E. coli şi Salmonella typhimurium și apoi să le facă analizele de sânge pentru a vedea cât de repede au fost consumați ei înșiși mâncătorii de bacterii, dispărând din circulație. Aproximativ o zi mai târziu, majoritatea fagilor ar fi dispărut, cu excepția unei mici fracțiuni. Biswas le filtra – și repeta procesul din nou.

Primele runde nu au avut prea mult succes. Dar apoi Biswas a observat că numărul supraviețuitorilor a crescut. „În mod surprinzător, după a unsprezecea rundă, am văzut că titrul de fagi din sânge era din ce în ce mai mare”, își amintește el. „Așa că am izolat acei fagi cu circulație lungă sau care înoată lung”. La fel ca d’Hérelle, ei au apelat la mitologia greacă, numindu-și noile creaturi puternice după Jason și Argonauții, care au navigat pe nava numită Argo pentru a recupera Lâna de Aur. Deși din punct de vedere tehnic, fagii nu pot înota singuri, ei pur și simplu plutesc, lui Biswajit și Merril le-a plăcut termenul. „Le-am numit fagi Argo1 și Argo2 pentru că erau buni înotători”.

Cele două tipuri de fagi Argo Biswas și Merril selectați nu au fost doar buni înotători, ci au fost excepționali. Numerele de supraviețuire la 18 ore ale Argo1 au fost de 16.000 de ori mai mari decât tulpina cu care a început Biswas. Argo2 a fost de 13.000 de ori mai mare. În special, acești fagi Argo au făcut și medicamente mai bune decât frații lor inițiali. „Șoarecii ar supraviețui atunci când tratați cu oricare dintre fagi”, spune Biswas. „Dar atunci când i-am tratat cu fagii Argo, ei s-au recuperat mult mai repede, deoarece fagii au persistat mai mult timp în corpurile lor”.

Lina Zeldovich este autoare premiată, vorbitoare și alumnă la Columbia Journalism School și a publicat povestiri în Popular Science, The New York Times, Smithsonian, National Geographic, Scientific American și multe altele. Una dintre cărțile ei, „The Other Dark Matter: The Science and Business of Turning Waste into Wealth and Health”, a fost opționată pentru un serial TV. Cartea ei „The Living Medicine: How a Lifesaving Cure Was Nearly Lost – and Why It”. Will Rescue Us When Antibiotics Fail” a fost lansat de la St. Martin’s Press în octombrie 2024.