De ce un medicament pentru diabet nu a îndeplinit speranțele anticancer

Pamela Goodwin a primit sute de e-mailuri de la pacienți care le-au întrebat dacă ar trebui să ia un medicament ieftin, ușor disponibil, metformin, pentru a-și trata cancerul.

Este o întrebare corectă: metformina, utilizată în mod obișnuit pentru a trata diabetul, a fost investigată pentru tratarea unei game de tipuri de cancer în mii de studii pe celule de laborator, animalelorși oameni. Dar Goodwin, un epidemiolog și un medic oncolog care tratează cancerul de sân la Spitalul Mount Sinai al Universității din Toronto, sfătuiește împotriva acestui lucru. Niciun studiu standard nu a demonstrat că metforminul ajută la tratarea cancerului de sân – iar cercetările ei recente sugerează că nu.

Dezvoltarea metforminei a fost inspirată de secole de utilizare a liliacului francez sau a rudei caprei (Galega officinalis), pentru simptome asemănătoare diabetului. În 1918, cercetătorii au descoperit că un compus din plantă scade zahărul din sânge. Metformina, o rudă chimică a acelui compus, a fost un tratament de top pentru diabetul de tip 2 în Statele Unite, de când a fost aprobat în 1994. Este ieftin…mai puțin de un dolar pe doză— și ușor disponibil, cu puține efecte secundare. Astăzi, peste 150 de milioane de oameni din întreaga lume iau lucrurile.

Metformina are o varietate de efecte, cum ar fi îmbunătățirea funcției imunitare și a răspunsurilor organismului la insulină, care la rândul său reglează glicemia. De asemenea, poate încetini creșterea celulelor canceroase în laborator. Multe dintre aceste beneficii par să provină din metformină acțiune în centralele celuleicel mitocondriileunde încetinește producția de energie și limitează generarea de substanțe chimice dăunătoare numite radicali liberi.

Cercetătorii au luat în considerare metforminul pentru tratarea unei multitudini de afecțiunidin glaucom la sindromul ovarului polichistic la cosuri. „Într-adevăr are reputația de a fi un potențial medicament minune”, spune Michael Pollak, medic oncolog și cercetător la Universitatea McGill din Montreal. „Mai sunt încă multe de făcut cu metformină.” (Pollak consultă companii de biotehnologie interesate de analogii metforminei ca medicamente.)

Dar cele mai recente cercetări l-au convins pe Pollak și pe alții că tratamentul cancerului ar trebui eliminat de pe listă.

Mai multe studii, dar nicio dovadă

Unul dintre primele indicii care leagă metforminul de efectele anticanceroase a venit într-o scurtă notă în British Medical Journal în 2005. Cercetătorii au analizat dosarele medicale ale aproape 12.000 de persoane din regiunea Tayside din Scoția care au fost nou diagnosticați cu diabet între 1993 și 2001. Dintre aceștia , peste 900 au dezvoltat cancer. Interesant, cei care au luat metformină la un moment dat în timpul perioadei de studiu au fost 23% mai puțin probabil să fi primit un diagnostic ulterior de cancer.

Această constatare a alimentat cercetări ulterioare asupra persoanelor cu diabet zaharat care iau metformină și riscul de cancer de sân, cancer de ficat, cancer ovarian și endometrial și alte tipuri. Autorii unei analize din 2013, care acoperă peste 1 milion de pacienți în 41 de studii observaționale precum cel original, au concluzionat că metforminul „ar putea fi asociate cu o reducere semnificativă a riscului de cancer.” Dar astfel de asociații nu sunt o dovadă.

Cercetătorii au continuat să exploreze legătura în studiile cu celule din vase și animale de laborator, descoperind că metforminul creșterea încetinită a celulelor canceroase de sânge, sân, endometru, plămân, ficat, stomac și tiroidian. De asemenea, părea să facă celulele canceroase foarte sensibile la medicamentele pentru chimioterapie. Într-un studiu pe șoareci, oamenii de știință au grefat celule umane de cancer de sân, prostată sau pulmonar în animale și le-au tratat fie cu medicamente standard de chimioterapie, metformină, fie cu o combinație a ambelor. Combinația a funcționat cel mai bineprevenind creșterea tumorii și prelungind recidiva.

Aceste descoperiri au avut sens pentru cercetători. Metformina tratează problemele metabolice în diabetiar cancerul a fost, de asemenea, legat de probleme metabolice precum obezitatea. Chiar înainte de studiul British Medical Journal din 2005, Goodwin observase că pacienții cu cancer de sân cu insulină ridicată s-au descurcat mai rău decât cei cu niveluri normale de insulină.

Această logică, plus datele promițătoare, i-au determinat pe oamenii de știință efectuarea unui număr de studii randomizate controlate-experimentul standard de aur în medicină. Cercetătorii ar înrola persoanele cu cancer și le-ar împărți în două grupuri. Un grup ar primi terapie standard pentru cancer plus metformin; celălalt grup ar primi terapie standard plus un placebo, o pastilă care nu conține niciun medicament.

Și metformina a eșuat, la mare măsură. În timp ce o serie de studii sunt în curs de desfășurarestudiile pentru două tipuri de cancer au raportat recent niciun beneficiu general al metforminei. În iunie 2024, la reuniunea Societății Americane de Oncologie Clinică din Chicago, cercetătorii au raportat un studiu canadian pe 407 bărbați cu cancer de prostată cu risc scăzut. Cei înscriși au fost diagnosticați cu șase luni înainte de începerea studiului și au decis să-și monitorizeze cancerul fără a începe tratamentul imediat. Jumătate a luat metformină și jumătate a luat un placebo. După biopsii la 18 și 36 de luni pentru a testa dacă boala lor a progresat, a existat nicio diferenta intre cele doua grupuri.

Un studiu mai amplu britanic și elvețian care a inclus aproape 1.900 de pacienți cu cancer de prostată nou diagnosticat sau recidivat care s-a răspândit în alte părți ale corpului a fost raportat la Congresul Societății Europene de Oncologie Medicală din Barcelona, ​​Spania, în septembrie. Acest studiu a mai constatat că metformină plus tratamentul standard, în comparație cu tratamentul standard singur, nu a îmbunătățit supraviețuirea generală a cancerului de prostată în populația de studiu.

Un studiu multinațional despre cancerul de sân condus de Goodwin a dus, de asemenea, la dezamăgire. Cercetătorii au înrolat peste 3.600 de pacienți între 2010 și 2013; acești pacienți fuseseră diagnosticați cu aproximativ un an înainte de înscriere și fuseseră deja supuși chimioterapiei și intervențiilor chirurgicale. Pe lângă tratamentul standard pentru cancer, jumătate a primit metformină și jumătate a primit un placebo.

Până în 2016, era clar că metformina nu făcea nimic pentru a îmbunătăți supraviețuirea pentru aproximativ 1.100 de participanți cu un anumit subtip de cancer. Când studiul s-a încheiat în 2020, cercetătorii au analizat restul pacienților, numărând câți erau în viață și lipsiți de cancer de sân sau de orice altă formă de cancer. Metformină nu a făcut nicio diferență în acele rezultate sau la supraviețuirea în general, a raportat echipa în 2022.

Defecte fatale în cercetare

Privind retrospectiv, cercetătorii cred că știu de ce studiile anterioare au supravândut potențialul metforminei. Multe dintre studiile care au examinat dosarele medicale au avut un defect crucial, spune Samy Suissa, un farmacoepidemiolog la McGill.

Iată ce se întâmplă: Cercetătorii cercetează vechile dosare medicale pentru a vedea dacă cineva a luat vreodată metformină. Apoi, ei compară ratele de cancer în rândul persoanelor care au luat medicamentul în orice moment cu cei care nu l-au luat niciodată. Dar trebuie să fii în viață pentru a lua metformină. Oricine a murit, din cauza cancerului sau din alte cauze, înainte de a avea o șansă la o rețetă de metformină este lăsat în afara calculelor. Acest deformează rezultatele; se numește „prejudecata temporală nemuritoare”. Face ca orice medicament, metformin sau de altă natură, să pară că ajută pacienții să supraviețuiască, deoarece poate fi luat doar de oamenii care sunt în viață, spune Suissa.

În plus, oamenii de știință sunt mai probabil să publice studii care arată că metformina este promițătoare decât cele în care nu are nicio diferență, deformând literatura științifică.

În ceea ce privește acele studii ale celulelor din vase și ale animalelor de laborator, multe experimente au folosit doze mult mai mari de metformină decât sunt utilizate la oameni. Prea multă metformină riscă o acumulare de lactat, un produs secundar al metabolismului scăzut al oxigenului care acidifică sângele și poate fi fatal.

Cercetătorii încă suspectează că metforminul ar putea trata anumite subgrupe de cancer. De exemplu, autorii studiului privind cancerul de prostată prezentat la Barcelona au sugerat că metforminul ar putea ajuta pacienții al căror cancer s-a răspândit în alte țesuturi sau în mai multe locuri din oase. Și Goodwin a văzut un indiciu în studiul său că ar putea ajuta femeile ale căror cancere conțin o anumită versiune a unei gene de creștere a celulelor numită ERBB2. Dar ar fi nevoie de un alt studiu, concentrat pe femeile cu acel cancer special, pentru a dovedi acest lucru.

Și acum există tratamente mai bune pentru acești pacienți decât erau acum mai bine de un deceniu, când Goodwin și-a început studiul, reducând oportunitatea de a testa metformină. Goodwin nu are în prezent fondurile necesare pentru a continua această teorie.

Se poate, de asemenea, ca studiile clinice să fi recrutat pacienți cu cancere care au fost prea avansate. „Întotdeauna am crezut că cerem prea mult de la metformină”, spune Victoria Bae-Jump, medic ginecolog oncolog la Centrul de Cancer Lineberger Comprehensive de la Universitatea din Carolina de Nord din Chapel Hill. „Poate că trebuie doar să fie mai devreme pe calea creșterii.” Bae-Jump testează acum metformina la femeile care au cancer endometrial în stadiu incipient sau un precursor al acestuia.