Este un bun exemplu al modului în care dezvoltarea computerelor poate fi utilizată pentru probleme practice.
Au trecut câțiva ani de când IA a început să abordeze cu succes provocarea de a prezice structura tridimensională a proteinelor, molecule complexe care sunt esențiale pentru toată viața. Instrumente de ultimă generație sunt acum disponibile, iar Premiile Nobel au fost înmânate. Dar oamenii care nu sunt implicați în biologie pot fi iertați pentru că întreabă dacă vreuna dintre acestea poate face într-adevăr o diferență.
Un exemplu frumos al modului în care instrumentele pot fi utilizate este lansat în Nature miercuri. O echipă care include David Baker de la Universitatea din Washington, care și-a luat Nobelul la Stockholm luna trecută, a folosit instrumente software pentru a proiecta proteine complet noi care sunt capabile să inhibe unele dintre toxinele din veninul de șarpe. Deși nu reușește în totalitate, lucrarea arată cum noile instrumente software pot permite cercetătorilor să abordeze provocările care altfel ar fi dificile sau imposibile.
Blocarea veninului
Veninul de șarpe include un amestec complicat de toxine, majoritatea proteinelor, care se angajează într-un atac pe mai multe fronturi asupra oricărui lucru suficient de nefericit pentru a fi mușcat. În acest moment, tratamentul primar este utilizarea unui amestec de anticorpi care se leagă de aceste toxine, produse prin injectarea unor cantități subletale de proteine veninoase în animale. Dar tratamentele antivenonoase tind să necesite refrigerare și, chiar și atunci, au o perioadă de valabilitate scurtă. Asigurarea unui aprovizionare constantă înseamnă, de asemenea, injectarea regulată de noi animale și purificarea mai multor anticorpi de la acestea.
Având proteine mai mici, mai stabile, care îndeplinesc aceeași funcție, ne-ar permite să le producem în bacterii și ar putea permite generarea unui antivenon care nu necesită refrigerare – o considerație atentă, având în vedere că multe mușcături de șarpe apar în zonele rurale sau în sălbăticie.
Noua lucrare nu este menită să fie o soluție completă a problemei. În schimb, abordează un singur tip de proteină veninoasă toxică: toxinele cu trei degete, numite după structura fizică în care se pliază proteinele. Sunt o componentă majoră a veninului unor astfel de șerpi infami precum mambas, taipans și cobra. În ciuda dimensiunii lor relativ compacte, diferiți membri ai familiei de toxine cu trei degete reușesc să producă două tipuri distincte de daune. Un grup provoacă o toxicitate generală pentru celule, activată de întreruperea membranei celulare, în timp ce un alt subgrup are capacitatea de a bloca receptorul pentru un neurotransmițător.
Deoarece aceste două toxicități funcționează prin mecanisme complet diferite, cercetătorii le-au abordat separat.
Blocarea unei neurotoxine
Proteinele neurotoxice cu trei degete sunt un subgrup al familiei mai mari de proteine care este specializată în legarea și blocarea receptorilor pentru acetilcolină, un neurotransmițător major. Structura lor tridimensională, care este cheia capacității lor de a lega acești receptori, se bazează pe trei șiruri de aminoacizi din proteina care se cuibăresc unul împotriva celuilalt (pentru cei care au luat o clasă de biologie suficient de avansată, acestea sunt anti-paralele). foi beta). Deci, pentru a interfera cu aceste toxine, cercetătorii au vizat aceste șiruri.
Ei s-au bazat pe un pachet AI numit RFdiffusion (RF denotă relația sa cu software-ul de pliere a proteinei Rosetta Fold). RFdiffusion poate fi direcționată spre proiectarea structurilor proteice care sunt complementare unor substanțe chimice specifice; în acest caz, a identificat noi fire care s-ar putea alinia de-a lungul marginii celor din toxinele cu trei degete. Odată ce acestea au fost identificate, un pachet separat de AI, numit ProteinMPNN, a fost utilizat pentru a identifica secvența de aminoacizi a unei proteine de lungime completă care ar forma catene nou identificate.
Dar încă nu am terminat cu instrumentele AI. Combinația de toxine cu trei degete și un set de proteine nou proiectate au fost apoi introduse în AlfaFold2 de la DeepMind și în software-ul de structură a proteinei Rosetta, iar puterea interacțiunilor dintre ele a fost estimată.
Abia în acest moment, cercetătorii au început să producă proteine reale, concentrându-se pe candidații pe care software-ul a sugerat că ar interacționa cel mai bine cu toxinele cu trei degete. Patruzeci și patru dintre proteinele proiectate pe computer au fost testate pentru capacitatea lor de a interacționa cu toxina cu trei degete, iar singura proteină care a avut cea mai puternică interacțiune a fost folosită pentru studii ulterioare.
În acest moment, a fost înapoi la AI, unde RFDiffusion a fost folosită pentru a sugera variante ale acestei proteine care s-ar putea lega mai eficient. Aproximativ 15% dintre sugestiile sale au interacționat, de fapt, mai puternic cu toxina. Cercetătorii au creat apoi atât toxina, cât și cel mai puternic inhibitor din bacterii și au obținut structura interacțiunilor lor. Acest lucru a confirmat că previziunile software-ului au fost foarte precise.
Un amestec de neurotoxina cu trei degete și inhibitorul nou proiectat a fost apoi injectat în șoareci, unde a oferit protecție completă (atâta timp cât exista de cinci ori mai mult inhibitor decât toxină). A funcționat chiar și la un exces de 10 ori atunci când a fost injectat în șoarece la 30 de minute după toxină, ceea ce ar putea reflecta mai bine utilizarea unui antivenon în lumea reală.
Succes mixt
După cum sa menționat mai sus, un grup diferit de toxine cu trei degete poate ucide direct celulele prin distrugerea membranelor acestora. Această clasă de toxine este produsă de cobra scuipatoare, ceea ce înseamnă că pot livra toxina victimelor fără a fi nevoie chiar să le muște. Aici, cercetătorii s-au concentrat asupra celor trei degete ale structurii proteinelor care i-au dat numele acestui grup. Repetarea unui proces similar a creat inhibitori care au interacționat puternic cu toxina cu trei degete și ar putea să-i inhibe activitatea.
Din păcate, atunci când au fost testați pe șoareci reali, inhibitorii nu au scăzut dimensiunea leziunilor pielii cauzate de toxina cu trei degete. Acest lucru poate indica faptul că nu înțelegem pe deplin modul în care aceste proteine perturbă membranele și ar fi putut viza regiunea greșită asupra lor pentru inhibare. Deci, cercetătorii au încetat să testeze acest inhibitor, deși ar putea continua să lucreze pentru a identifica alții care vizează diferite zone ale proteinei.
Chiar dacă au succes, această lucrare este în mare parte o dovadă a conceptului. Veninurile de șarpe conțin de obicei o mare varietate de toxine, iar aceste experimente au vizat doar două dintre ele. În plus, proteinele pe care le-a produs au funcționat bine, deoarece sunt foarte specifice. Dar această specificitate înseamnă că un inhibitor conceput împotriva proteinelor din veninul de cobra ar putea să nu funcționeze împotriva veninului unui șarpe mai îndepărtat.
Totuși, lucrările arată că instrumentele AI ne pot extinde în mod dramatic opțiunile atunci când vine vorba de intervenția în biologie. Fără ele, această muncă probabil ar fi rămas blocată chiar de la primul pas, având în vedere că era aproape imposibil să ne gândim la identificarea unei structuri de proteine care ar putea interacționa cu ceva ca această toxină. Și rafinarea oricăror idei inițiale ar fi putut dura luni până la ani de muncă groaznică. Este greu de exagerat cât de radicală reprezintă capacitatea de a face toate acestea în software.
Natură2025. DOI: 10.1038/s41586-024-08393-x (Despre DOI).
John este editorul științific al Ars Technica. Are o licență în arte în biochimie de la Universitatea Columbia și un doctorat. în biologie moleculară și celulară de la Universitatea din California, Berkeley. Când este separat fizic de tastatură, el tinde să caute o bicicletă sau o locație pitorească pentru a comunica cu bocancii de drumeție.
Comentarii recente