Cât de mult din riscul dvs. de boală este genetic? Este complicat.

Stând în sala de examinare a medicului meu, am fost surprinsă când mi -a spus: „Genetica nu contează cu adevărat pentru boli cronice”. Mai degrabă, ea a continuat: „Stilul de viață al unei persoane, ce mănâncă și cât de mult se exercită, determină dacă obțin boli de inimă”.

Ca cercetător care studiază genetica boliiNu sunt pe deplin de acord – Factori de stil de viață Joacă un rol important în determinarea cine primește o boală și cine nu. Dar sunt departe de întreaga poveste. De când oamenii de știință mapat genomul uman În 2003, cercetătorii au aflat că genetica joacă, de asemenea, un rol important în riscul de boală al unei persoane.

Studii care se concentrează asupra Estimarea eredității bolii – adică cât de multe diferențe genetice explică diferențele de risc de boală – de obicei atribuie o fracțiune substanțială a variației bolii la Genetică. Mutațiile pe întregul genom par să joace un rol în boli precum Diabet de tip 2care este despre 17% ereditareși Schizofreniecare este despre 80% ereditare. Spre deosebire de boli precum Tay-Sachs sau Fibroza chisticăunde mutațiile dintr -o singură genă provoacă o boală, Bolile cronice tind să fie poligeniceceea ce înseamnă că sunt influențate de mai multe mutații la multe gene din întregul genom.

Fiecare boală complexă are atât factori de risc genetici, cât și de mediu. Majoritatea cercetătorilor studiază acești factori separat din cauza provocărilor tehnice și a lipsei de seturi de date mari, uniforme. Deși unii au conceput tehnici pentru a depăși aceste provocări, nu au fost încă aplicate unui set cuprinzător de boli și expuneri de mediu.

În cercetările noastre publicate recent, colegul meu Prețul ALKES și i Instrumente dezvoltate pentru a folosi seturi de date recent disponibile la Cuantificați efectele comune Acești factori de risc genetici și de mediu au asupra bolii care stau la baza biologiei.

Aspirină, genetică și cancer de colon

Pentru a ilustra efectul interacțiunilor genei-mediu asupra bolii, să luăm în considerare exemplul consumului de aspirină și al cancerului de colon.

În 2001, cercetătorii de la Fred Hutchinson Cancer Research Center au studiat cum luând regulat aspirină Scăderea riscului de cancer de colon. Ei s -au întrebat dacă mutațiile genetice care au încetinit cât de repede corpul a rupt aspirina – ceea ce înseamnă că nivelul aspirinei în organism ar rămâne mai mult – ar putea crește efectul protector al medicamentului împotriva cancerului de colon. Au avut dreptate: doar pacienții cu metabolism lent al aspirinei aveau un risc scăzut de cancer de colon, ceea ce indică faptul că eficacitatea unui medicament poate depinde de genetica unei persoane.

Acest lucru ridică întrebarea modului în care genetica și diferită Combinații de expuneri de mediucum ar fi medicamentele pe care le ia un pacient, poate afecta riscul de boală al unei persoane și cât de eficient va fi un tratament pentru ei. Câte cazuri de variații genetice care influențează direct eficacitatea unui medicament există?

Înrudite: Gene imune legate de creiere mai mari și de durată de viață mai lungă la mamifere – inclusiv de oameni

Interacțiunea genei-mediu a cancerului de colon și a aspirinei este neobișnuită. Aceasta implică o mutație într -o singură locație a genomului care are un efect mare asupra riscului de cancer de colon. Ultimii 25 de ani de genetică umană au arătat cercetătorilor că aceste tipuri de Mutațiile cu efect mare sunt rare.

De exemplu, o analiză a constatat că efectul median al unei variante genetice asupra înălțimii este Doar 0,14 milimetri. În schimb, există, de obicei, sute de variații care au fiecare efecte mici, dar cumulate asupra riscului de boală al unei persoane, ceea ce le face greu de găsit.

Cum ar putea cercetătorii să detecteze aceste mici interacțiuni gen-mediu pe sute de pete din genom?

Interacțiuni genice-mediu poligenic

Am început să căutăm cazuri în care variantele genetice din genom au arătat efecte diferite asupra biologiei unei persoane în diferite medii. Mai degrabă decât să încercăm să detectăm efectele mici ale fiecărei variante genetice pe rând date agregate pe întregul genom Pentru a transforma aceste mici efecte individuale într-un efect mare, la nivelul genomului.

Utilizarea datelor din Marea Britanie Biobank – O bază de date mare care conține date genetice și de sănătate de la aproximativ 500.000 de oameni – am estimat influența a milioane de variante genetice pe 33 de trăsături și boli complexe, cum ar fi înălțimea și astmul. Am grupat oameni pe baza expunerilor de mediu, cum ar fi Poluarea aeruluifumatul de țigări și modelele dietetice. În cele din urmă, am dezvoltat teste statistice pentru a studia modul în care efectele geneticii asupra riscului de boală și Niveluri de biomarker variat cu aceste expuneri.

Am găsit trei tipuri de interacțiuni gen-mediu.

În primul rând, am găsit 19 perechi de trăsături complexe și expuneri de mediu care sunt influențate de variante genetice de -a lungul genomului. De exemplu, efectul geneticii asupra nivelului de celule albe din sânge în organism a diferit între fumători și nefumători. Când am comparat efectele mutațiilor genetice între cele două grupuri, puterea interacțiunii genice-mediu a sugerat că fumatul schimbă modul în care genetica influențează numărul de celule albe din sânge.

În al doilea rând, am căutat cazuri în care ereditatea unei trăsături variază în funcție de mediu. Cu alte cuvinte, mai degrabă decât unele variante genetice care au efecte diferite în medii diferite, toate sunt mai puternice în unele medii. De exemplu, am constatat că ereditatea indicelui de masă corporală – raportul dintre greutate și înălțime – a crescut cu 5% pentru cei mai activi oameni. Aceasta înseamnă că genetica joacă un rol mai mare în IMC, cu atât sunteți mai activ. Am găsit 28 Astfel de perechi de mediu-mediuinclusiv nivelurile de colesterol HDL și consumul de alcool, precum și nevrotismul și nedormirea auto-raportată.

În al treilea rând, am căutat un tip de interacțiune genă-mediu numit amplificare proporțională sau comună. Aici, efectele genetice cresc odată cu expuneri crescute de mediu și invers. Aceasta duce la un echilibru relativ egal al efectelor genetice și de mediu asupra unei trăsături. De exemplu, pe măsură ce timpul auto-raportat petrecut în vizionarea televiziunii a crescut, atât variația genetică, cât și cea de mediu a crescut pentru raportul talie-șold al unei persoane. Acest lucru reflectă probabil influența altor comportamente legate de timpul petrecut în vizionarea televiziunii, cum ar fi scăderea exercițiului fizic. Am găsit 15 astfel de perechi de trăsături-mediuinclusiv capacitatea pulmonară și fumatul și nivelul de glucoză și consumul de alcool.

De asemenea, am căutat cazuri în care sexul biologic, în loc de expuneri de mediu, au influențat interacțiunile cu genele. Lucrările anterioare au arătat dovezi despre acestea Gene-by-Sex interacțiuniși am găsit exemple suplimentare de efecte ale sexului biologic asupra tuturor celor trei tipuri de interacțiuni genice-mediu. De exemplu, am constatat că nevrotismul a avut efecte genetice care au variat de -a lungul sexului.

În cele din urmă, am constatat, de asemenea, că mai multe tipuri de interacțiuni gen-mediu pot afecta aceeași trăsătură. De exemplu, efectele geneticii asupra tensiunii arteriale sistolice au variat în funcție de sex, ceea ce indică faptul că unele variante genetice au efecte diferite la bărbați și femei.

Noile modele de gene-mediu

Cum înțelegem aceste tipuri distincte de interacțiuni genice-mediu? Susținem că pot ajuta cercetătorii să înțeleagă mai bine mecanismele biologice care stau la baza care duc de la riscuri genetice și de mediu la boală și modul în care variația genetică duce la diferențe de risc de boală între oameni.

Genele legate de aceeași funcție lucrează împreună într -un Unitatea a numit o cale. De exemplu, putem spune că genele implicate în fabricarea hemei – componenta globulelor roșii care transportă oxigen – fac parte colectiv din Calea de sinteză a hemei. Cantitățile rezultate de heme care circulă în corp influențează alte procese biologice, inclusiv cele care ar putea duce la dezvoltarea de anemie și cancer. Modelul nostru sugerează că expunerile de mediu modifică diferite părți ale acestor căi, ceea ce poate explica de ce am văzut diferite tipuri de interacțiuni gen-mediu.

În viitor, aceste descoperiri ar putea duce la tratamente care sunt mai personalizate pe baza genomului unei persoane. De exemplu, clinicienii ar putea într -o zi să poată spune dacă cineva este mai probabil să -și reducă riscul de boli de inimă, luând medicamente pentru pierderea în greutate sau prin exerciții fizice.

Rezultatele noastre arată modul în care studierea interacțiunilor genice-mediu poate spune cercetătorilor nu numai despre factorii genetici și de mediu să-ți crească riscul de boală, ci și despre ce nu merge greșit în organism.

Acest articol editat este republicat din Conversația sub licență Creative Commons. Citiți Articol original.

Obțineți cele mai fascinante descoperiri din lume livrate direct în căsuța de e -mail.

Arun Durvasula este profesor asistent de științe ale populației și sănătății publice la Universitatea din sudul Californiei. El este interesat de baza genetică a trăsăturilor complexe și a forțelor evolutive care modelează variația genetică. Și -a primit BS -ul în biotehnologie de la UC Davis. Și -a încheiat doctoratul ca cercetător absolvent al Fundației Naționale de Știință la UCLA în genetica umană în 2021. S -a mutat apoi la Universitatea Harvard ca coleg de cercetare postdoctorală.