Antibioticul experimental ucide superbacteria letale, deschide o nouă clasă de medicamente

Mărește / Această imagine cu microscopul electronic de scanare înfățișează mai multe grupuri de aerobi Gram negativi, nemotile Acinetobacter baumannii bacterii sub o mărire de 24.730x. Membrii genului Acinetobacter sunt tije nemotile, de 1-1,5 µm în diametru și 1,5-2,5 µm în lungime, devenind o formă sferică în timp ce se află în faza staționară de creștere. Această bacterie este oxidază negativă și, prin urmare, nu utilizează oxigen pentru producerea de energie. Ele apar și în perechi sub mărire. Acinetobacter spp. sunt larg răspândite în natură și sunt flora normală a pielii. Unii membri ai genului sunt importanți deoarece sunt o cauză emergentă a infecțiilor pulmonare dobândite în spital, adică pneumonie, hemopatice și infecții ale plăgilor. Deoarece organismul a dezvoltat o rezistență substanțială antimicrobiană, tratamentul infecțiilor atribuite A. baumannii a devenit din ce în ce mai dificil. Singurul medicament care funcționează asupra tulpinilor multirezistente de A.baumannii este colistina, care este un medicament foarte toxic.

Un nou antibiotic experimental poate elimina cu ușurință una dintre bacteriile cele mai notoriu rezistente la medicamente și cele mai mortale din lume — cel puțin în vasele de laborator și șoarecii. Face acest lucru printr-o metodă nemaivăzută până acum, deschizând o clasă complet nouă de medicamente care ar putea produce noi terapii mai necesare pentru combaterea infecțiilor rezistente la medicamente.

Descoperirile au apărut săptămâna aceasta în o pereche de hârtii publicat în Nature, care prezintă lucrările extinse de dezvoltare a medicamentelor efectuate de cercetătorii de la Universitatea Harvard și de la compania farmaceutică Roche cu sediul în Elveția.

Într-un comentariu însoțitor, chimiștii Morgan Gugger și Paul Hergenrother de la Universitatea Illinois din Urbana-Champaign au discutat cu optimism rezultatele, menționând că au trecut mai bine de 50 de ani de când Administrația pentru Alimente și Medicamente a aprobat o nouă clasă de antibiotice împotriva categorie de bacterii vizate de medicament: bacterii Gram-negative. Această categorie – care include agenți patogeni intestinali precum E coli, Salmonella, Shigellaiar bacteriile care provoacă chlamydia, ciuma bubonică, gonoreea, tusea convulsivă, holera și tifoidul, pentru a numi câteva – este extraordinar de dificil de ucis, deoarece este definită prin faptul că are o structură membranară complexă care blochează majoritatea medicamentelor și este bună la acumulând alte strategii de rezistență la medicamente

Descoperire grea

În acest caz, noul medicament, numit zosurabalpin, luptă împotriva bacteriei Gram-negative. rezistent la carbapenem Acinetobacter baumanniialias CRAB. Deși poate părea obscur, este o bacterie oportunistă, invazivă, care lovește adesea pacienții spitalizați și bolnavi în stare critică, provocând infecții mortale în întreaga lume. Este foarte rezistent la medicamente, cu apariția în curs de desfășurare a tulpinilor pan-rezistente din întreaga lume – cu alte cuvinte, tulpini care sunt rezistente la fiecare antibiotic actual disponibil. Ratele de mortalitate ale infecțiilor invazive cu CRAB variază de la 40 la 60 la sută. În 2017, Organizația Mondială a Sănătății l-a enumerat ca fiind un prioritatea 1: critică patogen, pentru care sunt necesare cel mai urgent antibiotice noi.

Zosurbalpin ar putea ajunge să fie acel medicament de care are nevoie urgent, așa cum scriu Gugger și Hergenrother în comentariul lor: „Având în vedere că zosurabalpin este deja testat în studii clinice, viitorul pare promițător, cu posibilitatea ca o nouă clasă de antibiotice să fie în sfârșit la orizont. pentru infecțiile invazive cu CRAB”.

O echipă internațională de cercetători, condusă de Michael Lobritz și Kenneth Bradley de la Roche, a identificat mai întâi un precursor al zosurabalpinului printr-un ecran neobișnuit. Majoritatea antibioticelor noi sunt molecule mici – cele care au greutăți moleculare mai mici de 600 daltoni. Dar, în acest caz, cercetătorii au căutat printr-o colecție de 45.000 de compuși mai mari și mai grei, numiți peptide macrociclice legate (MCP), care au greutăți de aproximativ 800 de daltoni. Moleculele au fost analizate împotriva unei colecții de tulpini Gram-negative, inclusiv an A. baumannii încordare. Un grup de compuși au doborât bacteriile, iar cercetătorii au ales-o pe cea de sus, cu mânerul la îndemână al lui RO7036668. Molecula a fost apoi optimizată și reglată fin, inclusiv echilibrarea sarcinii, pentru a o face mai eficientă, solubilă și mai sigură. Acest lucru a dus la zosurabalpin.

Drog mortal

În experimente ulterioare, zosurabalpin s-a dovedit eficient în uciderea unei colecții de 129 de izolate clinice de CRAB, multe dintre acestea fiind izolate greu de tratat. Medicamentul experimental a fost, de asemenea, eficient la eliminarea șoarecilor de infecții cu un pan-rezistent A. baumannii izolat, ceea ce înseamnă că, oricum ar fi funcționat medicamentul, ar putea ocoli mecanismele de rezistență existente.

Apoi, cercetătorii au lucrat să descopere Cum zosurabalpin ucide aceste bacterii mortale rezistente la pan-pan. Ei au făcut acest lucru folosind o metodă standard de supunere a bacteriilor la concentrații variate de antibiotic pentru a induce mutații spontane. Pentru bacteriile care au dezvoltat toleranță la zosurabalpin, cercetătorii au folosit secvențierea întregului genom pentru a identifica unde au fost mutațiile. Ei au descoperit 43 de mutații distincte, iar cele mai multe au fost în genele care codifică transportul LPS și mașinile de biosinteză.