Realizarea N-of-1 oferă un șablon pentru terapii genetice rapide și personalizate.
Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, doctorat și Penn Medicine, Kiran Musunuru, MD, doctorat, în vizită la KJ Credit: COTLET
Știrile au izbucnit ieri că cercetătorii din Philadelphia se pare că a tratat cu succes un băiat de 6 luninumit KJ, cu o terapie personalizată de editare a genelor CRISPR. Tratamentul corectează o mutație ultra-rară în KJ care rupe o enzimă hepatică. Acea enzimă este necesară pentru a converti amoniacul, un produs secundar al metabolismului, în uree, un produs deșeu eliberat în urină. Fără tratament, amoniacul s -ar acumula până la niveluri periculoase în KJ – și ar avea șanse de 50 la sută să moară la început.
Deși tratamentul cu editare a genelor nu este un remediu complet, iar succesul pe termen lung este încă incert, starea KJ s-a îmbunătățit și s-a stabilizat. Și rezultatele pozitive ale tratamentului par a fi primul pentru personalizarea editării genelor.
Acum, cui nu iubește o poveste bună despre un tratament medical aparent miraculos care salvează un copil drăguț, cu obraz dolofan? Dar, această poveste oferă mai mult decât un pachet adorabil de bucurie; Marele triumf este cronologia izbitoare a dezvoltării tratamentului-și faptul că oferă un șablon pentru modul de tratare a altor bebeluși cu mutații ultra-rare.
Breakneck Breakthrough
Tehnologia de editare a genelor utilizate pentru KJ nu este tocmai nouă și nici sistemul de livrare nu este. CRISPR s -a dovedit deja a fi o terapie genică de succes. Ceea ce este uimitor este viteza. Mutația lui KJ a fost identificată în câteva zile de la naștere. În câteva săptămâni, cercetătorii au crescut celule în vasele Petri care transportau secvențe genetice copiate din KJ. În a doua lună, au folosit acele celule pentru a antrena utilaje de editare a genelor moleculare pentru a viza și corecta mutația KJ-un loc în ADN-ul care codifică enzima hepatică unde există un T (timină) în loc de C (citozină). La începutul celei de -a treia luni, cercetătorii au creat șoareci proiectați genetic care poartă și mutația specifică a KJ.
În a patra lună a băiatului, cercetătorii s -au întâlnit cu Administrația pentru Alimente și Droguri pentru a discuta despre aprobarea de reglementare pentru un studiu clinic – un studiu în care KJ ar fi singurul participant. De asemenea, au lucrat cu Consiliul de revizuire instituțională (IRB) de la Spitalul de Copii din Philadelphia pentru a trece peste protocolul clinic, siguranța și aspectele etice ale tratamentului. Cercetătorii au descris viteza fără precedent a etapelor de supraveghere ca fiind „prin proceduri alternative”.
În luna a cincea, au început testarea toxicologiei la șoareci. La șoareci, terapia experimentală a corectat mutația KJ, înlocuind eroarea la perechea de bază cu perechea GC corectă în celulele animalelor. Prima doză a furnizat o rată corectivă de 42 la sută la nivelul întregului ficat la animale. La începutul celei de-a șasea luni a KJ, cercetătorii au avut rezultate din testarea siguranței la maimuțe: terapia lor de editare a bazelor personalizate, livrată ca mRNA printr-o nanoparticulă lipidică, nu a produs efecte toxice la maimuțe.
S-a citit un lot de grad clinic. În luna șapte, testarea ulterioară a tratamentului a constatat un nivel acceptabil scăzut de modificări genetice off-țintă. Cercetătorii au prezentat documentele FDA pentru aprobarea unui „medicament nou de investigare” sau IND, pentru KJ. FDA a aprobat -o într -o săptămână. Cercetătorii au început apoi KJ pe un tratament care suprimă imunitate pentru a se asigura că sistemul său imunitar nu va reacționa la terapia de editare a genelor. Apoi, când KJ avea încă doar 6 luni, a primit o primă doză mică din terapia sa de editare a genelor personalizate.
„Transformare”
După tratament, el a fost capabil să înceapă să mănânce mai multe proteine, ceea ce altfel ar fi făcut ca nivelul său de amoniac să se ridice. Dar el nu a putut fi întărit de tratamentul medicamentos folosit pentru a -și menține nivelul de amoniac în jos (medicamente pentru epurare a azotului). Fără preocupări de siguranță observate după prima doză, KJ a obținut de atunci alte două doze de terapie genică și este acum pe medicamente reduse de scădere a azotului. Cu mai multe proteine în dieta sa, el s -a mutat din cei 9Th procentul în greutate la 35Th sau 40Th percentil. Acum are vreo 9 luni și jumătate, iar medicii săi se pregătesc să -i permită să plece acasă de la spital pentru prima dată. Deși va trebui să fie monitorizat îndeaproape și poate încă la un moment dat să aibă nevoie de un transplant de ficat, familia și medicii săi sărbătoresc îmbunătățirile de până acum.
În trecut, dezvoltarea unui astfel de tratament ar fi luat ani de zile. Dar răspunsul rapid și sârguincios la starea KJ a dus la tratament la timp. Cronologia și pașii oferă un ghid pentru dezvoltarea altor terapii genice personalizate.
Tratamentul KJ a fost prezentat săptămâna aceasta la reuniunea anuală anuală a Societății Americane de Gene & Cell Therapy din New Orleans. A fost și el Publicat simultan în New England Journal of Medicine.
În un editorial însoțitorPeter Marks – un fost regulator de top la FDA – a numit tratamentul KJ o „tehnologie de platformă” care ar putea fi folosită ca șablon pentru tratarea milioanelor altele cu afecțiuni genetice rare. „Dezvoltarea produselor de editare a genelor pentru a aborda tulburările N-of-1 cu utilizarea mRNA încapsulată în nanoparticule lipidice reprezintă una dintre cele mai evidente oportunități pentru aplicarea unei abordări de tehnologie a platformei care ar putea fi transformatoare”, a scris el.
În total, tratamentul KJ „arată puterea potențială a aplicării științei și tehnologiei de ultimă oră, cu o abordare de reglementare care se bazează înainte, pentru a accelera în siguranță dezvoltarea și disponibilitatea medicamentelor de salvare a vieții”, a scris Marks.
Medicii KJ sunt de acord. „Anii și anii de progres în editarea și colaborarea genelor între cercetători și clinicieni au făcut posibil acest moment, iar în timp ce KJ este doar un pacient, sperăm că este primul dintre mulți care beneficiază de o metodologie care poate fi scalată pentru a se potrivi nevoilor unui pacient individual”, a spus Rebecca Ahrens-Nicklas, o pediatrică și o expertă de terapie genică la Chop and Universitatea din Pennsylvania, care a tratat KJ.
Beth este reporterul senior de sănătate al ARS Technica. Beth are un doctorat. în microbiologie de la Universitatea din Carolina de Nord de la Chapel Hill și a participat la programul de comunicare științifică la Universitatea din California, Santa Cruz. Este specializată în acoperirea bolilor infecțioase, a sănătății publice și a microbilor.
Comentarii recente