Mitocondriile – puterea de celule – poartă ADN unic care este mutat în boli specifice, ceea ce face ca celulele să fie înfometate de energie. Acum, oamenii de știință au descoperit o moleculă din prima dată care poate inversa efectele mutațiilor comune din spatele acestor tulburări genetice.
„Ei [the mutations] poate provoca boli foarte diferite pentru care nu este disponibilă o cură ”, a spus Carlo Viscomiprofesor asociat la Departamentul de Științe Biomedicale și Centrul de Neuroștiință al Universității din Padova din Italia.
„Cred că lucrarea face cu adevărat o descoperire”, a spus ViscoMi, care nu a fost implicat în cercetare, dar a colaborat anterior cu unii dintre autori. „Poate deschide posibilități uimitoare pentru aceste condiții”.
O limitare a lucrării este aceea că nu a demonstrat cât de bine funcționează molecula într -un animal sau o persoană vie, a spus Viscomi. Dar în spatele cercetării, oamenii de știință au continuat să dezvolte o moleculă similară acum fiind testat într -un proces cu oamenii. Acest proces este condus de Pretzel Therapeutics, care mai mulți autori ai lucrării sunt afiliați ca fondatori, consultanți, angajați sau acționari. Procesul va Testați siguranța Dintre drogurile la persoane sănătoase, iar anul viitor, compania intenționează să conducă un proces cu persoane cu boli mitocondriale.
Cercetarea de fond a echipei a fost „un pas important” pentru lansarea procesului în desfășurare, coautor de studiu Claes Gustafssona declarat pentru Live Science, profesor la Departamentul de Biochimie Medicală și Biologie Celulară de la Universitatea din Gothenburg.
Înrudite: Mitocondrii care funcționează defectuos poate conduce boala Crohn, indicii de studiu timpuriu
Boli „extrem de variabile”
Studiul, publicat în aprilie în Jurnal Naturăconcentrat pe bolile legate de gamma polimerază, numite Boli legate de POLG pe scurt. Aceste condiții rare, moștenite, afectează aproximativ 1 din 10.000 de persoane din întreaga lume și sunt cauzate de mutații ale genei POLG, care codifică o proteină cheie în mitocondrii.
ADN -ul din mitocondrii trebuie replicat pe măsură ce se fac noi mitocondrii. ADN -ul mitocondrial trebuie să fie reparat și după factori precum factori precum stres oxidativ Deteriorează -l. Cu toate acestea, în jur 300 de mutații diferite În gena POLG deraiați acest proces de replicare și reparare prin încurcarea cu enzima însărcinată cu jobul: polimeraza gamma (POLG).
Mutanții POLG stimulează mutațiile nocive pentru a se acumula în ADN mitocondrial, determină ștergerea bucăților ADN -ului în timp sau ambele. Bolile POLG au ca rezultat o gamă largă de simptome care variază în rândul persoanelor și progresează la rate diferite, în funcție de mutațiile pe care le poartă o persoană și câte copii au moștenit de la părinții lor. „Este extrem de variabil”, a spus Viscom pentru Live Science.
Sindromul Alpers-Huttenlocheruna dintre cele mai severe boli POLG, începe de obicei să declanșeze simptome între vârsta de 2 și 4 ani; provoacă insuficiență hepatică și convulsii; și ucide în patru ani de la debutul simptomelor. Unele boli legate de POLG apar mai devreme, La scurt timp după naștereîn timp ce altele apar mai târziu, cu vârste cuprinse între 12 și 40 de ani, sau chiar după 40 de ani. Cei ale căror simptome apar după 40 de ani au cel mai bun prognostic și simptome destul de ușoare la început, inclusiv pleoapele droopy și slăbiciunea musculară.
În general, persoanele cu boli POLG supraviețuiesc între trei luni și 12 ani După ce simptomele lor încep mai întâi.
Deoarece sute de mutații declanșează aceste condiții, acestea ar fi dificilă să se adreseze cu abordări de editare a genelor, cum ar fi CRISPRa spus William Copelandun investigator senior și șef al grupului de replicare a ADN -ului mitocondrial la Institutul Național de Științe ale Sănătății Mediului din SUA, care nu a fost implicat în studiu. Din acest motiv, diverse grupuri au explorat folosind molecule mici pentru a trata bolilecu un succes limitat, a spus Live Science într -un e -mail.
Ceea ce face ca noul studiu să fie unic este faptul că a introdus „primul medicament vizat în mod special împotriva formelor mutante ale genei Polg”, a spus Copeland. Și cel puțin în experimentele de laborator, medicamentul pare să îmbunătățească „semnificativ” funcția proteinei POLG, a adăugat el.
Înrudite: Știm în sfârșit de ce creierul folosește atâta energie
Vânătoare pentru un drog promițător
Cercetătorii au teoretizat că, dacă ar putea găsi un medicament care să sporească activitatea POLG sănătoasă, același medicament ar putea lucra și la versiuni mutante. Au început prin screeningul unei colecții diverse de 270.000 de compuși pentru a vedea cum au afectat activitatea POLG sănătoasă. Aceasta a relevat o moleculă promițătoare pe care echipa apoi a modificat -o chimic, pentru a -și crește potența și a testat pe mutanți comuni. Au numit versiunea optimizată a moleculei PZL-A.
În studiu, cercetătorii s -au concentrat pe doar patru mutanți POLG, mai degrabă decât să studieze toate cele 300. Cu toate acestea, aproximativ 70% dintre persoanele cu boli POLG poartă cel puțin una dintre aceste patru mutații, au remarcat.
Echipa a folosit o tehnică numită microscopie electronică criogenică pentru a dezvălui în detaliu cum molecula a interacționat cu fiecare mutant și cu POLG sănătos. Proteina este compusă din trei părți care se potrivesc: una „A„ componentă și două componente „B”. Analiza a relevat faptul că compusul PZL-A se află într-un buzunar între A și B. Acest buzunar se întâmplă să fie „neafectat de cea mai frecventă cauzatoare de boli [POLG] Mutații ”, au remarcat autorii în lucrarea lor.
Prin legarea acolo, molecula îmbunătățește stabilitatea generală a proteinei; La rândul său, acest lucru își sporește capacitatea de a reproduce și repara ADN -ul, indiferent dacă este prezentă o mutație. „Nu au testat toate mutațiile existente, dar mutațiile pe care le -au testat, par a fi„ salvate ”, într -un sens, folosind acest compus”, a spus ViscoMi.
Cercetătorii au susținut aceste constatări inițiale prin rularea experimentelor de laborator cu celule de la pacienții cu cele patru mutații comune pe care le-au explorat. În primul rând, cercetătorii au epuizat ADN -ul mitocondrial în celule, pentru a vedea cât de repede ar putea recupera celulele care au pierdut ADN -ul. Celulele tratate cu compusul și -au recuperat ADN -ul mult mai rapid decât au făcut celulele netratate și chiar au ținut pasul cu versiunea sănătoasă a proteinei în unele experimente.
„Nu am fost pregătit pentru acest rezultat – că am găsi de fapt o singură piatră care va ucide toate aceste păsări”, a spus Gustafsson. – Dar am făcut -o.
Copeland a fost de acord, spunând: „Sunt surprins că o moleculă atât de mică poate stabiliza formele mutante ale POLG”, precum și va stabiliza și modifica activitatea versiunilor sănătoase ale proteinei.
Echipa a început să testeze compusul pe mutanți polg suplimentari. Până acum, au descoperit că „vedem efecte în multe dintre aceste alte mutații”, a spus Gustafsson. Acea lucrare recentă nu a fost încă publicată. Între timp, studiul clinic tocmai a început să testeze o moleculă care este „structural foarte mult legată de PZL-A, a adăugat el.
Studiile clinice vor fi necesare pentru a vedea dacă noul compus provoacă efecte secundare inacceptabile și dacă are efectele așteptate la om, a spus Copeland. Dacă se dovedește sigur și eficient, „presupun că pacientul ar trebui să fie în tratament continuu pe toată durata vieții”, a adăugat el.
Un astfel de tratament ar îndeplini o nevoie nesatisfăcută a persoanelor cu aceste boli, deoarece tratamentele actuale nu vizează vindecarea condițiilor, ci Gestionarea simptomelor pacienților.
În plus, ViscoMi și Gustafsson au remarcat că epuizarea ADN -ului mitocondrial este legată de boli de îmbătrânire, inclusiv afecțiuni neurodegenerative. Așadar, s -ar putea ca, dincolo de bolile POLG, oamenii de știință să poată explora aplicații suplimentare pentru compus.
Mai multe despre medicamentele medicamentelor
Comentarii recente