Studiile numeroaselor factori declanșatori ai migrenei oferă căi către noi terapii

Pentru Cherise Irons, ciocolata, vinul roșu și brânzeturile învechite sunt periculoase. La fel sunt anumite sunete, parfumuri și alte mirosuri puternice, vreme rece și furtuni. Stresul și lipsa de somn, de asemenea.

Ea bănuiește că toate aceste lucruri îi pot declanșa atacurile de migrenă, care se manifestă într-o varietate de moduri: durere puternică în ceafă, sensibilitate rafinată la cel mai mic sunet, chiar întreruperi și paralizie parțială.

Irons, 48 ​​de ani, din Coral Springs, Florida, a lucrat cândva ca asistent director de școală. Acum, este în dizabilitate din cauza migrenei. Irons a încercat atât de multe medicamente pentru migrenă încât și-a pierdut numărul, dar niciunul nu a ajutat mult timp. Chiar și câteva dintre noile medicamente mult promovate care au înăbușit episoadele pentru multe persoane cu migrenă au eșuat pentru Irons.

Deși nu toți sunt la fel de afectați ca fierurile de călcat, migrena este o problemă surprinzător de comună, care afectează 14% până la 15% dintre oameni. Cu toate acestea, oamenii de știință și medicii rămân în mare parte în întuneric despre modul în care declanșatorii precum Irons conduc la atacuri. Cu toate acestea, au făcut progrese: cele mai recente medicamente, inhibitorii unei molecule de semnalizare a corpului numită CGRP, au fost o binecuvântare pentru mulți. Pentru alții, nu atât. Și nu este clar de ce.

Complexitatea migrenei are probabil ceva de-a face cu ea. „Este o afecțiune foarte diversă”, spune Debbie Hay, un farmacolog la Universitatea Otago din Dunedin, Noua Zeelandă. „Există încă o dezbatere uriașă cu privire la cauzele, care sunt consecințele.”

Acest lucru este adevărat, în ciuda deceniilor de cercetare și a abilității remarcabile a oamenilor de știință de a declanșa atacuri de migrenă în laborator: administrarea de CGRP intravenos persoanelor care suferă de migrene dă unora dintre ei atacuri. La fel și oxidul nitric, o moleculă naturală a corpului care relaxează vasele de sânge și o altă moleculă de semnalizare numită PACAP. De asemenea, la șoareci, moleculele CGRP și PACAP pot aduce efecte asemănătoare migrenei.

Toate aceste molecule acționează ca comutatoare „pornite” pentru atacurile de migrenă, ceea ce sugerează că trebuie să existe și întrerupătoare „oprite” acolo, spune Amynah Pradhan, neuroștiință la Universitatea Washington din St. Louis. Oamenii de știință au căutat activ acele întrerupătoare „off”; medicamentele care blochează CGRP au fost un câștig major în această linie de cercetare.

În ciuda informațiilor obținute, migrena rămâne o boală dificil de înțeles și tratat. De exemplu, pașii dintre acțiunea moleculară a CGRP și o persoană care se confruntă cu o durere de cap sau alte simptome sunt încă tulburi. Dar oamenii de știință au o mulțime de alte idei pentru medicamente noi care ar putea preveni atacurile de migrenă sau le-ar putea opri pe cele aflate în desfășurare.

„Este important să avem o cutie de instrumente extinsă”, spune Pradhan.

Descifrarea mecanismelor migrenei

Migrena este a doua cea mai răspândită cauză de dizabilitate din lumeafectând în principal femeile aflate la vârsta fertilă. O persoană poate avea un atac de migrenă pe an sau mai multe pe săptămână sau chiar simptome în curs.

Complicând imaginea și mai mult, există nu doar un fel de atac de migrenă. Migrena poate provoca dureri de cap; greaţă; sensibilitate la lumină, sunet sau miros; sau o panoplie de alte simptome. Unii oameni capătă aure vizuale; unii nu. Unele femei au atacuri de migrenă asociate cu menstruația. Unii oameni, în special copiii, au „migrenă abdominală”, caracterizată nu atât de dureri de cap, cât de greață, dureri de stomac și vărsături.

Inițial, natura pulsantă a durerii de cap i-a determinat pe cercetători să suspecteze că problema principală a fost extinderea vaselor de sânge din membranele din jurul creierului, aceste vase pulsand în timp cu bătăile inimii. Dar, după cum se dovedește, pulsația nu prea se potrivește cu ritmul cardiac.

Apoi, cercetătorii au observat că multe semne care prevestesc un atac de migrenă, cum ar fi sensibilitatea la lumină și modificările apetitului, sunt toate reglementate de creier, în special o regiune numită hipotalamus. Pendulul se îndreptă spre suspiciunea unei origini în interiorul creierului.

Astăzi, oamenii de știință se întreabă dacă atât factorii din creier, cât și cei din afara creierului, inclusiv vasele de sânge care eliberează molecule care provoacă durere, joacă un rol, la fel ca și alți factori, cum ar fi celulele imune.

Totuși, toate aceste mecanisme propuse indică în cele din urmă durerea creată nu în creier în sine, ci în meninge – o „pungă de plastic în jurul creierului” cu mai multe straturi, așa cum este descrisă de Messoud Ashina, neurolog la Universitatea din Copenhaga și director al Universității din Copenhaga. Unitatea de cercetare a migrenelor umane de la Rigshospitalet Glostrup din Danemarca. Aceste membrane conțin lichid cefalorahidian care amortizează creierul și îl menține pe loc. De asemenea, susțin vasele de sânge și nervii care se alimentează în creier. Creierul în sine nu poate simți dureredar nervii din meninge, în special nervul trigemen dintre față și creier, pot. Dacă sunt activate, ei trimit creierului un mesaj major „aaa”.

Medici și farmaciști deja posedă o serie de instrumente anti-migrenă — unele pentru a preveni atacurile viitoare, altele pentru a trata un atac odată ce acesta a început. Opțiunile pentru a opri un atac de migrenă actual în cursul său includ analgezice fără prescripție medicală, cum ar fi aspirina și ibuprofenul sau opioidele eliberate pe bază de rețetă. Triptanii, dezvoltați special pentru a contracara atacurile de migrenă odată ce au început, sunt medicamente care strâng vasele de sânge prin interacțiuni cu receptorii serotoninei.

Cu toate acestea, oamenii de știință au recunoscut mai târziu că constrângerea vaselor de sânge nu este principala modalitate prin care triptanii ameliorează migrena; acțiunea lor de a calma semnalele nervoase sau inflamația poate fi mai relevantă. Ditanii, o clasă mai nouă de medicamente pentru migrenă, acționează și asupra receptorilor serotoninei, dar afectează numai nervii, nu vasele de sânge și încă funcționează.

Pentru prevenirea atacurilor de migrenă, instrumentele dinainte de era CGRP încă utilizate astăzi includ antidepresive, medicamente pentru tensiunea arterială, medicamente pentru epilepsie și injecții cu toxină botulină care amorțiți nervii sensibili la durere în cap și gât.

Majoritatea acestor medicamente, cu excepția triptanilor și ditanilor, nu au fost concepute special pentru migrenă și adesea vin cu efecte secundare neplăcute. Pot dura luni până când unele medicamente preventive încep să funcționeze, iar utilizarea frecventă a triptanilor sau a calmantelor poate duce la o altă problemă, prost înțeles „cefalee prin abuz de medicamente.”

Un jucător nou puternic

Medicamentele CGRP au oferit o extindere majoră a farmacopeei migrenelor, deoarece pot preveni atacurile și pot opri pe cele care au început deja. Ele marchează, de asemenea, prima dată când indicii din cercetarea de bază a migrenei au condus la un comutator „oprit” care împiedică chiar să declanșeze atacurile de migrenă.

CGRP este un mic fragment de proteină produs în diferite locuri ale corpului. O moleculă mesager care face clic în mod normal într-o altă moleculă, numită receptor, de pe suprafața unei celule, CGRP poate activa activitatea în celula primitoare. Se găsește în fibrele nervoase sensibile la durere, care se deplasează alături de vasele de sânge meningeale și în ganglionii trigemenului de lângă baza craniului, unde sunt înrădăcinați mulți nervi. Molecula este a dilatator puternic al vaselor de sânge. De asemenea actioneaza asupra celulelor imunitarecelulele nervoase și celulele care susțin nervii numite glia.

Toate aceste caracteristici – o locație în fibrele nervoase meningeale cu mai multe acțiuni care ar putea fi legate de migrenă, cum ar fi extinderea vaselor de sânge – au indicat că CGRP este un comutator „pornit” pentru migrenă. Cercetările ulterioare au arătat, de asemenea, că CGRP este adesea găsite la niveluri superioare în fluidele corporale ale persoanelor care suferă de migrene.

Într-un mic studiu din 2010, 12 din 14 persoane cu migrenă au făcut-o raportează o durere de cap după administrarea intravenoasă de CGRP; patru dintre ei au prezentat, de asemenea, simptome de aură, cum ar fi modificări ale vederii. Doar două din 11 persoane care nu fac în mod normal atacuri de migrenă au dezvoltat și o durere de cap după perfuzia de CGRP.

CGRP a provocat și șoareci pentru a fi foarte sensibil la luminăsugerând că ar putea avea ceva de-a face și cu sensibilitatea la lumină la oameni.

Pașii dintre CGRP în sânge sau meninge ca declanșator și simptomele migrenei, cum ar fi sensibilitatea la lumină, nu sunt pe deplin înțeleși, deși oamenii de știință au teorii. Ashina urmărește cum CGRP, PACAP și alte substanțe ar putea declanșa atacuri de migrenă. Toate aceste molecule se lipesc de receptorii de pe suprafața celulelor, cum ar fi cei din pereții vaselor de sânge. Această legare declanșează o serie de evenimente în interiorul celulei, care include generarea unei substanțe numite AMP ciclic și, în cele din urmă, deschiderea canalelor care lasă ionii de potasiu să iasă din celulă. Tot acel potasiu extern provoacă dilatarea vaselor de sânge, dar ar putea declanșa și nervii sensibili ai durerii din apropiere, cum ar fi grupul trigemen, ipotezează Ashina.

Este o poveste frumoasă, dar departe de a fi dovedită. „Încă nu știm cu adevărat ce face CGRP în contextul migrenei”, spune Greg Dussor, neuroștiință la Universitatea Texas din Dallas.

Incertitudinea cu privire la rolul precis al CGRP în migrenă nu a oprit progresul în clinică: acum există opt blocanți diferiți ai CGRP sau receptorul acestuia, aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru migrenă tratament sau prevenire. Societatea Americană pentru Dureri de Cap a lansat recent o declarație în care spune că medicamentele CGRP ar trebui să fie considerate tratamente de primă linie pentru migrenă. În ciuda prezenței larg răspândite a CGRP în organism, blocarea acestuia are ca rezultat reacții adverse puține și în general ușoarecum ar fi constipația.

„Este un medicament bun”, spune Dan Levy, neurofiziolog la Beth Israel Deaconess Medical Center din Boston, care a descris recent rolul meningelor în migrenă pentru revizuirea anuală a neuroștiinței.

Întrebări rămân, totuși. Una este dacă și cât de bine funcționează blocanții CGRP la bărbați. Din moment ce de trei până la patru ori mai multe femei întrucât bărbații au migrenă, medicamentele au fost testate în cea mai mare parte la femei. O recenzie recentă a descoperit că, în timp ce blocanții CGRP par să prevină viitoarele dureri de cap la ambele sexe, nu s-a demonstrat că aceștia opresc atacurile acute de migrenă la bărbați așa cum este prescris în prezent. (În special, bărbații au reprezentat mai puțin de o cincime dintre cei incluși în studii în ansamblu, ceea ce face mai dificilă detectarea oricăror efecte de nivel scăzut.)

Mai multe date pot rezolva problema. Hsiangkuo Yuan, neurolog și director de cercetare clinică la centrul de dureri de cap al Universității Thomas Jefferson din Philadelphia, spune că a urmărit efectele blocanților CGRP la pacienții săi și nu a observat prea multe diferențe între sexe până acum în ceea ce privește anticorpii care blochează CGRP. deși poate exista o diferență în modul în care oamenii răspund la moleculele mici care blochează CGRP.

Accesul la inhibitorii CGRP a devenit, de asemenea, o problemă. Mulți asigurători nu vor plăti pentru noile medicamente până când pacienții nu au încercat și nu au reușit mai întâi cu alte câteva tratamente – ceea ce poate dura câteva luni. Acest lucru l-a determinat pe Irons, pacienta din Florida, să încerce mai multe medicamente care nu au ajutat-o ​​înainte de a încerca mai multe blocante CGRP. În cazul ei, un medicament CGRP nu a funcționat deloc; alţii au lucrat o vreme. Dar până la urmă toți au eșuat.

Se caută noi întrerupătoare „oprit”.

Cazul ei ilustrează nevoia de încă mai mult opțiuni pentru prevenirea sau tratarea atacurilor de migrenă, chiar dacă povestea de succes CGRP a arătat că există speranță pentru noi medicamente.

„CGRP chiar a deschis calea”, spune Andrew Russo, un neuroștiință la Universitatea din Iowa din Iowa City, care a descris CGRP ca o nouă țintă a migrenei pentru Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei în 2015. „Este o perioadă foarte interesantă pentru domeniu.”

Russo și Hay, din Noua Zeelandă, sunt interesați să construiască pe acțiunea CGRP cu o potențială terapie nouă. Se pare că CGRP nu lovește doar un receptor pe suprafața celulelor, ca o cheie care se potrivește doar cu o singură lacăt. Pe lângă receptorul tradițional CGRP, acesta leagă și activează și AMY₁ receptor – care în sine poate fi activat de o altă moleculă, amilina.

AMY₁ receptorii se găsesc la locurile cheie pentru durerea migrenoasă, cum ar fi nervii trigemen. Într-un mic studiu, Russo și Hay au descoperit că injectarea unei versiuni sintetice a amilinei creează atacuri asemănătoare migrenei la aproximativ 40% dintre persoanele cu migrenă. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că la șoareci, activând AMY₁ provoacă sensibilitate la atingere și lumină.

Din nou, sună ca un atac de migrenă „pornit” și Russo crede că există șanse mari ca cercetătorii să poată dezvolta un medicament care acționează ca un comutator „oprit”.

Un alt candidat promițător la comutator „pornit” este PACAP. La fel ca CGRP, este o proteină mică și o moleculă de semnalizare. PACAP apare, de asemenea, în nervii trigemen care transmit durerea migrenoasă și pare să fie crescut la unele persoane care se confruntă cu un atac de migrenă. La rozătoare, PACAP provoacă dilatarea vaselor de sânge, inflamația sistemului nervos și hipersensibilitate la atingere și lumină. La puțin peste jumătate dintre persoanele cu migrenă, PACAP intravenos a declanșat un atac proaspăt, asemănător migrenei.

Dar, spune Russo, „PACAP este mai mult decât un aspirant al CGRP”. Se pare că lucrează cel puțin oarecum diferit. La șoareci, anticorpii care blochează PACAP nu face nimic împotriva aversiunii la lumină activată de CGRPși invers. Acest lucru sugerează că PACAP și CGRP ar putea instiga două căi alternative la un atac de migrenă, iar unii oameni ar putea fi predispuși la una sau alta. Astfel, medicamentele care blochează PACAP ar putea ajuta persoanele care nu beneficiază de ameliorarea blocanților CGRP.

Cercetările clinice de până acum sugerează că tratamentele anti-PACAP într-adevăr ar putea ajuta. În 2023, compania farmaceutică daneză Lundbeck a anunțat rezultatele unui studiu în care a administrat 237 de persoane cu un anticorp la PACAP. Cei care au primit cea mai mare doză au avut, în medie, cu șase zile cu migrenă mai puțin în cele patru săptămâni după tratament decât au făcut-o înainte de a primi medicamentul, comparativ cu o scădere cu doar patru zile la persoanele care au primit un placebo.

Apoi este munca lui Ashina, care unește multe dintre indicii de „pornire” pentru a sugera că PACAP, CGRP și alte molecule acționează toate prin declanșarea AMP ciclic, determinând celulele vaselor de sânge să arunce potasiu. Dacă este așa, atunci medicamentele care acționează asupra AMP ciclic sau canalele de potasiu ar putea servi drept comutatoare „pornit” sau „oprit” pentru atacurile de migrenă.

Ashina a testat această ipoteză cu cilostazol, un dilatator al vaselor de sânge folosit la oameni care au circulatie slaba in picioare. Cilostazolul crește producția de AMP ciclic și, a constatat Ashina, acesta provocat atacuri la majoritatea persoanelor cu migrenă.