Cel mai înalt oficial al FDA respinge personalul să aprobe terapia genică care a eșuat

Conflict intern –

Peter Marks a anulat trei echipe și doi directori de top.

Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) a anunțat joi aprobarea extinsă pentru o terapie genică pentru tratarea distrofiei musculare Duchenne (DMD) – în ciuda faptului că a eșuat un studiu clinic de fază III anul trecut și că aprobarea a venit peste obiecțiile a trei dintre echipele de expertiză ale FDA și a doi dintre directorii săi.

De fapt, decizia de a extinde aprobarea terapiei—numită Elevidys (delandstrogene moxeparvovec-rokl) — pare să fi fost decis aproape în întregime de Peter Marks, directorul Centrului de Evaluare și Cercetare a Produselor Biologice al FDA.

Elevidys a obținut inițial o aprobare FDA anul trecut, de asemenea, din cauza obiecțiilor din partea personalului. Terapia eliberează intravenos o transgenă care codifică anumite porțiuni ale unei proteine ​​numite distrofină în celulele musculare sănătoase; proteina este mutată la pacienții cu DMD. Aprobarea inițială de anul trecut a avut loc în cadrul unui proces de aprobare accelerat și a fost utilizată numai la pacienții cu DMD de 4 și 5 ani care sunt capabili să meargă. În acțiunile de joi, FDA a acordat o aprobare tradițională pentru terapie și a deschis accesul pacienților cu DMD de toate vârstele, indiferent de statutul ambulator.

„Aprobarea de astăzi lărgește spectrul de pacienți cu distrofie musculară Duchenne eligibili pentru această terapie, ajutând la abordarea nevoii urgente de tratament pentru pacienții cu această boală devastatoare și care pune viața în pericol”, a spus Marks în anunțul de joi. „Rămânem fermi în angajamentul nostru de a ajuta la promovarea tratamentelor sigure și eficiente pentru pacienții care au nevoie disperată de ele”.

Critică

Mișcarea, care urmează un șir de controverse în ultimii ani, FDA a emis aprobări îndoielnice asupra evaluărilor consilierilor și personalului său, a atras rapid critici din partea observatorilor agenției.

În o postare pe blog vineri, un expert și comentator notabil în industria farmaceutică, Derek Lowe, a avertizat aprobarea. Lowe și-a exprimat îngrijorarea că agenția pare să încline spre retorica emoțională și voința susținătorilor pacienților față de dovezile științifice și medicale.

„Se pare că tot ceea ce ai nevoie este un prieten de sus în agenție și eșecurile tale clinice pur și simplu nu mai sunt o problemă”, a scris el. „Comitetele de revizuire nu sunt convinse? Statisticienii nu vă cumpără argumentele? Cui îi pasă! Peter Marks este aici pentru a livra recipiente fierbinți, aburinde, pline cu Hope… Și în timp ce îmi dau seama că acest lucru mă poate face să par ca un fără inimă. SOB, cred că aceasta este o greșeală uriașă pentru care vom plăti mult timp.”

În un comentariu pentru Stat Newsfostul om de știință al FDA, Luciana Borio, și-a exprimat ecou îngrijorările cu privire la modul în care deciziile ca aceasta vor afecta agenția pe termen lung.

„Nu știu ce să spun. Peter Marks bate în joc raționamentul științific și standardele de aprobare care au servit pacienților de-a lungul deceniilor”, a spus Borio, care s-a opus, de asemenea, aprobărilor controversate anterioare. „Acest tip de acțiune promovează, de asemenea, neîncrederea tot mai mare în instituțiile științifice precum FDA”.

Disidență internă

Într-o serie de documente de revizuire și memorii publicate de FDA, diferența dintre Marks și personalul agenției este foarte clară. O revizuire a statisticienilor FDA a concluzionat că rezultatele studiilor clinice colective „nu sugerează că există dovezi substanțiale care să susțină eficacitatea [Elevidys] pentru indicația extinsă pentru toți pacienții cu DMD și nu acceptă conversia aprobării accelerate în tradiționale.”

O revizuire comună din partea echipelor de farmacologie clinică și clinică ale agenției de asemenea, a concluzionat că „totalitatea datelor nu oferă dovezi substanțiale ale eficacității Elevidys pentru tratamentul pacienților cu DMD ambulatoriu de orice vârstă” și că rezultatele „argumentează împotriva” extinderii accesului.

Într-un memoriu, Lola Fashoyin-Aje, Director al Biroului de Evaluare Clinică din Oficiul Produselor Terapeutice (OTP), și Dr. Nicole Verdun, Super Office Director al OTP, au concluzionat că rezultatele clinice „aruncă o incertitudine semnificativă cu privire la beneficiile tratamentului. de DMD cu Elevidys.” Cei doi directori au descoperit că rezultatele testului clinic primar nu au fost „semnificative din punct de vedere statistic”, iar analizele mai mici care analizează obiectivele secundare ale măsurilor specifice ale pacientului – cum ar fi timpul necesar pacienților să se ridice de pe podea sau să meargă 10 metri – au fost „neconcludente”. în unele cazuri, „conflictuale” și, în general, au ilustrat „nefiabilitatea analizelor exploratorii pentru a sprijini luarea deciziilor de reglementare”.

Într-un memoriu al lui, Marks a fost de acord că rezultatul principal al studiului – bazat pe scorurile la o evaluare standardizată a funcției motorii la pacienți – nu a arătat un beneficiu semnificativ statistic. Dar el a susținut că efectele secundare erau suficient de convingătoare pentru el. Marks a scris:

Concret, deși recunosc că studiul randomizat al Solicitantului despre Elevidys nu a reușit să-și atingă obiectivul principal statistic… Consider că observațiile cu privire la obiectivele secundare și obiectivele exploratorii sunt convingătoare și, combinate cu alte date furnizate în suplimentul privind eficacitatea și în originalul [Biologics License Application]să îndeplinească dovezile substanțiale ale standardului de eficacitate…

Dacă Marks nu i-ar fi anulat pe recenzenții și directorii agenției, Fashoyin-Aje a scris că i-ar fi recomandat producătorului terapiei, Sarepta, să efectueze „un studiu suplimentar adecvat și bine controlat asupra Elevidys în subgrupul (subgrupurile) de pacienți pentru care [Sarepta] consideră că efectele Elevidys sunt cele mai promițătoare.” Cu toate acestea, decizia lui Marks de a aproba face posibilitatea unui astfel de proces „foarte imposibil de explorat într-un cadru post-aprobare”, a scris ea.